【問】上市后變更研究中，因明膠交聯，膠囊在體外溶出試驗中出現崩解和溶出遲緩導致溶出度不符合標準，是否可以加入蛋白酶緩解？
【答】明膠交聯可能導致溶出過程中囊殼內部或外部表面形成不溶于水的薄膜，阻止膠囊填充物的釋放。痕量醛（如甲醛、戊二醛、乙二醛等）引起的交聯是最常見的，此類交聯需要使用酶斷裂交聯的肽鍵。經研究表明確實為明膠交聯導致膠囊溶出度不符合標準的，可以在溶出介質中添加酶。
申請單位首先在注冊申請時，應充分考慮因明膠交聯現象對溶出度考察結果的影響。建議通過在輔料中摻入一定量的甲醛或其他交聯劑、或者將膠囊暴露于甲醛蒸汽中、或者將膠囊暴露于高溫高濕條件下，人為制造明膠交聯囊殼，對使用酶的必要性進行論證，建立合理的溶出方法，如溶出介質中使用酶的類型、數量、孵育時間等，酶的選擇可參考美國藥典。
由于明膠原料來源和生產工藝的不同，不同生產廠家的明膠強度可能存在差異，甚至同一廠家不同批次也會不同。生產中應對囊殼質量以及供應商進行適當的風險評估，采取適當的控制手段。
在上市后變更研究中，如出現崩解和溶出遲緩導致溶出度不符合標準的情況，應充分查找原因。如為膠囊殼/明膠供應商變更導致，應評估變更的必要性、合理性是否對變更后藥品質量產生影響；如為其他變更情況，應基于注冊申請時積累研究資料，確定能否添加酶以及具體的溶出方法。
參考文獻：馬駿威，安娜（國家藥品監督管理局藥品審評中心）《膠囊劑溶出度方法及影響因素的探討》
