固體制劑（如片劑、膠囊劑、顆粒劑等）中間體的含量是生產過程中關鍵質量屬性，決定了制劑成品的質量。實際工作中，經常會遇到中間體的含量測定結果偏低/偏高，而按照實際投料量制成終產品，含量卻接近100%；出現這種情況，無論生產人員還是質量控制人員可能陷入恐慌，是檢測方法問題，還是中間體粉末混合均勻度問題？針對這一問題，下面我們進行拆解分析。

本文中間體粉末含量問題排查的前提是應確保檢測過程在符合GMP條件實驗室、規范的實驗操作下進行，排除人為錯誤、客觀因素的影響，如操作不熟練、計算錯誤、儀器設備故障、環境影響等。排除上述主觀與客觀因素影響，中間體的含量與成品含量偏差的主要來源為2個方面：樣品與方法。

一、樣品原因

排查前應對制劑的處方和工藝有充分的了解。固體口服制劑的中間體為原輔料混合或混合后制粒形成的粉體，是一個復雜的體系，既有液體的流動相，又有氣體的可壓縮性、固體的抗形變能力，且組成粉體的每個粒子大小與分布、粒子形狀、粒子間孔隙不同，影響粒子間的相互作用力，使粉體的性質無法使用精確的數學模型進行描述。需要了解粉體中原輔料的理化性質，不同物料粒徑差異、密度差異等都對中間體的生產、貯藏、轉運有至關重要的影響。

而影響中間體含量的最主要因素是樣品均勻性，無論是制劑的生產工藝，還是樣品存放、轉移的過程，或者取樣過程，影響到混合均勻度是導致含量測定結果偏離的首要原因。

1生產工藝

物料的粉體性質，如粒度分布、粒子形態及表面狀態、粒子密度及堆密度、含水量、流動性、黏附性、團聚性等都會影響混合過程。特別是粒徑、粒子形態、密度等在各個成分間存在顯著差異時，混合過程中或混合后容易發生離析現象而無法混合均勻。一般情況下，小粒徑、大密度的顆粒易于在大顆粒的縫隙中往下流動而影響均勻混合；球形顆粒容易流動而易產生離析；當混合物料中含有少量水分可有效防止離析。一般來說，粒徑的影響最大，密度的影響在流態化操作中比粒徑更顯著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。

設備類型混合機的形狀及尺寸、內部部件（擋板、強制攪拌等）、材質及表面情況等也會影響混合過程。應根據物料的性質選擇適宜的混合設備。

物料的充填量、裝料方式、混合比例、混合機的轉動速度及混合時間等也會影響混合過程。V型混合機的裝料量占容器體積的30%左右時，理論上混合度的標準偏差最小。轉動型混合機的轉速過低時，粒子在物料層表面向下滑動，各組分粒子的粉體性質差距較大時易產生分離現象；轉速過高時，粒子受離心力的作用隨轉筒一起旋轉而幾乎不產生混合作用。適宜轉速一般取臨界轉速的0.7～0.9倍。各成分間密度差及粒度差較大時，先裝密度小的或粒徑大的物料，再裝密度大的或粒徑小的物料，并且混合時間應適當。

2貯藏與轉運

貯藏與轉運過程中粉體的離析是導致樣品均勻性變差的主要原因。良好的制劑工藝應能保證制劑中間體在規定的貯藏期限內保持樣品均勻性，避免離析現象。

3取樣

科學合理的取樣計劃，能夠充分反映物料的混合效果。官方發布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（試行）》已進行詳細闡述，對取樣點與取樣量并給予明確指導，建議遵照執行。

值得關注的是，建議取樣樣品裝入玻璃容器或其他抗靜電/吸附材質的容器，避免使用塑料自封袋。

二、分析方法

固體制劑中間體的含量常見分析方法為HPLC法，本文以HPLC法為例進行分析。HPLC法測定中間體含量包括以下關鍵步驟：稱量、提取、稀釋、濾過、進樣。

1稱量

稱樣量一般選取1~3倍單位劑量，過低可導致結果偏差較大，過高可能無法反映真實混合均勻度。

指導原則建議“單份樣品取樣量通常應在1~10倍單位劑量范圍內，樣品應全量用于混合均勻度檢測”，而實際操作中因取樣量無法精確控制，仍會存在稱取部分樣品的情形；應避免稱取樣品的單一部位，必要時振勻后稱量。具體操作應在充分了解粉體特征后，以充分實驗數據為依據進行制定。

不建議稱樣前進行研磨，以免研磨導致的離析分層。

2提取

提取溶劑是影響API溶解的主要因素，其次為振搖和超聲。

應保證所稱取樣品中API在溶劑中能夠完全溶解，特別是難溶性藥物，應根據藥品的溶解性選擇合適的溶劑、制定合理的供試品濃度，可使用多組分混合溶劑，必要時加酸堿調節pH，避免直接使用DMSO/DMF等溶劑。

振搖與超聲是借助外力輔助破碎成團顆粒的方法，并非溶解的決定性因素。偶有不同超聲儀因功率差異、顆粒破碎能力不同導致檢測結果差異的情況發生，建議關注超聲功率與超聲時間，合理制定普適性的操作方法。應注意，部分品種的進口注冊標準中仍存在超聲60分鐘或振搖80分鐘等類似前處理方式，建議進行綜合評判，選取更為高效便捷的方式，避免盲從。

3稀釋

建議稀釋劑與提取溶劑保持一致，且與流動相組成比例接近，避免溶解后的API在流動相中復析出。

4濾過

濾膜吸附是導致含量檢測偏低的常見原因。

因針式過濾膜操作便捷，常常用于替代離心操作，但使用前應充分考察濾膜材質、批次、廠家、孔徑對API的影響。如濾過樣品與離心樣品結果偏差較大，以離心樣品結果為準。

5進樣

保證色譜峰響應穩定重現的情況下，建議選擇適宜的進樣量，避免色譜峰過載響應“鈍化”影響檢測結果。部分小規格制劑常采用較大進樣量（如＞100μl），應使用與進樣量匹配的色譜柱，避免溶劑效應。

上述幾個環節中最容易出問題的是提取步驟，容易被忽視的是稱量步驟。在檢測樣品前，應確認方法的準確性與精密度。

三、小結

針對開篇的問題，在排除人為因素和客觀因素前提條件，可以從檢測環節逆向分析，首先確認方法，建議按照上文中的幾個環節按圖索驥、逐一確認；如方法已進行充分研究與驗證，確保無誤，可通過復測排查是否存在偶然性偏差。應注意復測結果反映的是所稱量樣品的狀況，樣品是否在轉運過程中離析導致均勻性問題、或是取樣過程問題、生產工藝參數問題，應分別針對性制定方案進行排查。

值得關注的是制劑中間體含量檢測時取用供試品的份數，筆者認為數量不應固定不變，應根據生產工藝與粉體特性進行適當調整：如果粉體穩定性良好，工藝混合均勻度良好，可使用常規的“雙樣雙針”方式；如粉體穩定性不佳，可視情況適當增加供試品數量，在結果符合統計學要求前提下，取平均值作為中間體的含量。

因此固體制劑中間體含量測定是制劑生產過程中最后一步的關鍵指標，與物料的理化性質（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點（如濕法制粒、粉末直壓等）等密切相關，生產過程中如出現問題，應結合產品與生產工藝的特點，綜合評估分析，設計合理的考察方案，確保成品的含量/含量均勻度滿足擬訂目標要求。