空心膠囊的主要成分是明膠，要生產出優質的膠囊，需要采用多種不同的明膠。藥典中對膠囊用明膠的標準僅是產品合格的基礎，無法滿足所有需求。因此，明膠企業需要根據消費者和膠囊制造商的不同要求，定制出各種特性的明膠。深入研究膠囊用明膠，特別是有特殊需求的膠囊用明膠對制藥行業意義重大。例如，羅紅霉素膠囊長期以來在崩解和藥物溶出方面達標較為困難。根據我們對提高明膠膠囊崩解時限與藥物溶出率的專用明膠研究，我們設定了降解參數，并通過控制分子量來生產出符合所需凝凍強度和黏度指標的明膠。其分子量分布均勻，能夠有效解決生產膠囊藥品時的崩解和溶出問題。

Part.01優化明膠膠囊崩解時限的目標及研究內容

1.1研究目標

縮短明膠空心膠囊崩解時限及加快藥物溶出專用明膠的研究方案，涉及對明膠生產技術參數的設計；通過控制明膠分子量，優化明膠的凝凍強度和黏度等關鍵指標，目標是使所生產的膠囊用明膠符合藥典標準；客戶將采用這種專用明膠來制作空心膠囊，并進行崩解和溶出度試驗，以確保最終產品能滿足不同藥品溶出度的需求。

1.2研究內容

研究內容涵蓋兩個主要方面。首先是明膠技術參數的研究，包括實驗線的流程設計、工藝設計、設備選型、非標設備制造、生產在線監控點設計、質量體系的建立以及生產和檢測操作規程的制定；其次是膠囊的制作和溶出度實驗的設計與應用過程試驗。通過不斷的實驗和優化，目標是實現生產線的可控生產，確保明膠產品質量達到藥典標準和滿足溶出度限值。

1.2.1明膠技術參數的研究

通過分析明膠的生產原理，我們可以理解到明膠的凝凍強度指標反映了明膠分子量大小的集中程度及其相對一致性。當明膠被制成膠囊時，這一指標則具體表現為膠囊的強度和抗脆性。另一方面，明膠的黏度指標直接反映了明膠分子量的大小。觀察到的明膠實物是由多分子量組成的物質，其分子量范圍從接近一萬道爾頓到十幾萬道爾頓不等，而大多數分子量集中在5～11萬道爾頓之間。黏度較高的明膠含有更高比例的大分子，而黏度低的明膠則含有較低比例的大分子。根據國家標準，明膠檢測項目中包括黏度測試，而不包括分子量的測定[1]。黏度通常是指氣體或液體在流動時，流體流動力對其內部摩擦現象的表征，是流體粘滯性的量度，用于表征液體性質相關的阻力因子[2]。實際上，明膠黏度是其分子量的間接反映。黏度大意味著內摩擦力大，分子量越大，碳氫結合越多，內摩擦力也相應增大[3]。當明膠制成膠囊后，若大分子占比較高，則其溶解速度較慢；反之，若小分子占比較高，則溶解速度較快。根據這一理論，我們可以通過制定不同的明膠生產參數來生產具有不同黏度的明膠。明膠是由30萬大分子的膠原降解而成，而堿法骨明膠的降解時間大約為50天，使用氫氧化鈣作為降解助劑。由于降解速度緩慢，工藝參數的調整對結果影響不大，只存在一套降解參數，因此只能得到一種降解結果。另外，堿法生產的骨明膠骨素顆粒大小在5～15 mm之間，降解不均衡，導致在提膠時需要多次升溫，使同批次原料生產出的明膠分子量差異較大，即凝凍強度和黏度差異較大。由于上述兩個原因，堿法骨明膠不能實現精確生產，無法達到定制需求。

相比之下，生物酶法制造明膠的降解條件包括酶的種類、數量、pH值、溫度、時間、攪拌效果等參數。通過多次實驗，可以找到不同的參數組合，生產出具有不同分子量和分子量分布的明膠。此外，酶法生產骨明膠所用原料細小，降解效果均衡，一次升溫即可完成明膠的提取。這使得同一批原料可以生產出具有相同指標的明膠，實現精準生產，滿足定制需求。

1.2.2研究的4個階段

在深入剖析了明膠的生產原理，并探討了生物酶法制造明膠的眾多優勢之后，我們確定了研究的四個關鍵階段。接下來將詳細介紹這四個階段的具體實施步驟以及其中的關鍵要點：

利用特定酶種或復合酶對脫鈣骨素進行生物降解；在酶種的選擇上，要求酶能夠有效降解膠原三螺旋結構，同時控制酶的切位點，以盡量保持降解后的膠原蛋白分子鏈單鏈的完整性。嚴格控制酶解過程中的相關參數（包括酶的種類、用量、酶與底物的比例、酶濃度、酶解時間、溫度、pH值、攪拌速率等），確保酶解反應的有效性和可控性，滿足硬膠囊用明膠對物理化學性質的要求，將骨膠原降解轉換成硬膠囊用明膠。此階段還需根據物料特性（如固液比、黏度、分散要求、升降溫速率、原輔材料的添加方式等），設計一套適合明膠生產的專用酶解反應罐。

開展明膠制備過程中固液分離的研究，實現明膠液體與固體雜質的有效分離。選擇合適的分離設備和脫鹽設備，以獲得高透明度、低灰分的膠囊用明膠。

優化藥品溶出度膠囊用明膠的后處理工序研究：參考傳統明膠生產后處理工序，進行適當調整和改造，重新確定后處理操作參數，以保證明膠的質量和藥品的溶出度。

與膠囊公司聯合進行酶法明膠膠囊用明膠崩解時間和溶出度的研究。

Part.02提高膠囊溶出度專用明膠的實施過程

2.1酶種的選擇

酶是一種具有催化活性的蛋白質，能以非常低的濃度加速正反應和逆反應的速率，而自身不被消耗。通過酶催化膠原降解制備明膠[4]，與傳統的堿法膠[5]工藝相比，生產周期將大大縮短。酶種的不同以及酶活性的高低，將直接影響制得明膠的分子量分布，進而直接影響明膠的質量。選擇酶的基本要點是：所選擇酶種應為國家法律許可用于食品生產的；酶切位點專一，能夠有效控制酶解反應鏈段的長度；酶活性適中，通過控制反應條件實現膠原的適度水解，過快則分子量過低，黏度過低，過慢則容易滋生細菌，污染產品；價格經濟，適于批量生產；易于滅活，因為酶的滅活直接關系到產品的最終質量，包括黏度、黏降等，因此需要一個簡單易行的方法對所使用的酶進行滅活。

2.2酶解反應條件

酶解反應的條件涵蓋了多個關鍵參數，包括反應底物與加液比例、酶與底物的比例、反應的pH值、反應溫度、反應時間以及攪拌速率等。這些參數對于酶與底物的擴散和接觸效率至關重要，同時也影響著酶對底物的降解程度和速率。因此，這些環節都需要精確控制，以確保酶解過程的順利進行。通過正交實驗，我們可以確定每個參數的優化范圍，并深入理解每個參數對最終明膠產品質量的影響。這對于實現明膠產品的可控生產是不可獲取的。為了滿足酶解反應的條件，需要根據物料的黏度、傳熱、物料擴散、pH值、投料方式和溫度等參數，對酶解罐的材質、酶解罐的加熱攪拌方式、酶解罐的傳熱和升降溫效率、酶解的保溫方式以及酶解罐的加料和出料系統進行不斷的摸索和優化。這樣，酶解罐的設計與制造才能滿足明膠生產的需求。

2.3明膠分子量控制

與酸法膠[6]和堿法膠相比，酶對膠原的降解具有更高的專一性。酶在降解膠原時，其切斷膠原的位點和最終降解產物的一致性更強，這導致產品中α組分（10萬分子量）的含量明顯提升，使得產品的分子量分布更加集中。張兵等[7]對酸法膠、堿法膠、生物酶法明膠的分子量分布也進行了分析。明膠的凝凍強度主要取決于明膠分子中α組分的比例；而明膠的黏度則與明膠的平均分子量有關，黏度隨著平均分子量的升高而上升。在明膠的制備過程中，通過有效控制酶解程度，可以對明膠產品的分子量分布在一定范圍內進行調節，以獲得具有所需黏度和凝凍強度的明膠產品。

Part.03結果

3.1專用明膠分子量分布檢測

在研究過程中，我們采用聚丙烯酰胺凝膠電泳法對明膠的分子質量分布進行了測定，結果如圖1所示。Lane1為黏度3.99 mpa.s的明膠；Lane2為黏度4.67 mpa.s的明膠；Lane3為St標準明膠，如圖2所示。通過高效液相色譜法檢測了不同黏度和凝凍強度組合的膠囊用明膠的分子量分布，并進行了比較分析，如圖3所示。6個樣品的分子量分布情況如表1所示。

圖 1 明膠的聚丙烯酰胺凝膠電泳圖

圖 2 不同黏度明膠的分子量分布圖

圖 3 不同黏度和凝凍強度組合的膠囊用明膠的分子量分布分析

表1 6 個樣品的分子量分布情況

從檢測結果中可以觀察到：

具有高凝凍強度和高黏度組合的明膠樣品4號、5號和6號，具有更高的重均分子量和尖峰分子量，以及較少的亞基組分（<50 000);

中等凝凍強度和低黏度組合的明膠樣品1號、2號和3號，亞基組分含量較高，而β、γ和微凝膠組分含量較低，說明這3個膠在制備過程中水解程度較高，保留的大分子組分較少；

將上述大分子組分含量較少的中等凝凍強度和低黏度組合的明膠樣品送入膠囊客戶處進行溶出度試驗。

3.2空心膠囊崩解時間檢測

采用不同分子量分布的膠囊用明膠，即具有特定凝凍強度和黏度的明膠，送至膠囊客戶制作明膠空心膠囊，并對明膠空心膠囊的崩解時間進行檢測。研究結果表明（見表2）：具有高凝凍強度和低黏度的專用明膠空心膠囊崩解速度較快，平均崩解時間為4.5 min。實驗驗證，在相同凝凍強度下，生物酶法生產的明膠黏度較低，從而使得膠囊崩解速度更快。高凝凍強度與低黏度的明膠不僅保證了空心膠囊的力學強度，還實現了明膠的快速崩解與溶解，這對于空心膠囊的生產是較為合適的選擇。生物酶法明膠的工藝特點決定了酶法明膠產品分子量、凝凍強度及黏度具有很好的可控性，能夠生產出高凝凍強度、低黏度的明膠，因此表現出更好的溶解和崩解特性。[8]

表2 不同處方明膠空心膠囊的崩解時間

Part.04討論

按照2020版《中國藥典》四部中關于膠囊用明膠的檢測方法，對生物酶法制備提高明膠空心膠囊崩解時限專用明膠的各項指標進行了檢測，并對其分子量分布進行了分析。實驗結果表明：研究的提高明膠空心膠囊崩解時限與藥物溶出的專用明膠能夠有效解決明膠空心膠囊崩解與藥物溶出問題。通過這個實驗，發現酶法明膠可以突破傳統骨明膠生產思維的局限，實現針對不同需求的定制化生產，滿足并解決現有應用領域中的難題。此外，這種定制化特點還有望拓展明膠的應用范圍。

參考文獻

[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典（2020年版）[S]. 北京：中國醫藥科技出版社, 2020: 膠囊用明膠.

[2] Muyonga J H,Cole C G B,Duodu  KG. Extraction and physico-chemical  characterization of Nile perch(Lates  niloticus) skin and bone gelatin[J].  Food Hydrocolloids,2004,18: 581-592.

[3] 厲浩東 . 明膠黏度與結構的關系研究[J]. 明膠科學與技術，2019,39(2):91-100.

[4] 張兵，等. 酶解法制備骨明膠[J].  明膠科學與技術，2011(3):133-134.

[5] 張柔良. 堿法生產明膠技術[J]. 農技服務，1994(10):27-28.

[6] 吳步順，等. 酸法明膠的生產工藝[J]. 明膠科學與技術，1998(1):31-36.

[7] 張兵，等. 酸法明膠、堿法明膠及酶法明膠的分子量分布分析[J]. 明膠科學與技術，2012,32(4):180-189.

[8] 劉松林，等. 酶法明膠空心膠囊的性質研究與安全性分析[J]. 明膠科學與技術，2020,40(2):55-59.