前言

近期，埃隆?馬斯克旗下 Neuralink 獲 FDA “突破性設備” 許可。但該許可不代表已研發出治愈失明方法，它是一個自愿申請項目，可獲 FDA 專家互動及優先審查。Neuralink 盲視技術是恢復盲人有限視力技術新版本，通過微電極陣列刺激視覺皮層神經元。雖有進步但仍存缺陷，如電極密度低時 “看到” 的東西無可辨模式，且即使對近期失明者，視力也不會如所說那樣簡單恢復，對天生失明者更無法創造正常視覺概念。但該技術似乎創造了更好的微電極陣列，可能降低排斥或腦損傷風險，其設備和方法可能為未來失明治療做出貢獻。

技術是否可靠、能否真正邁向臨床應用，始終是在風險與臨床獲益之間進行權衡。在此分享一項非侵入性超聲波技術。2024年5月27日，來自南加州大學維特比分校的研究團隊在國際知名期刊Nature子刊「Nature Communications」(IF=16.6)發表題為「Noninvasive imaging-guided ultrasonic neurostimulation with arbitrary 2D patterns and its application for high-quality vision restoration」即「具有任意二維模式的無創成像引導超聲神經刺激及其在高質量視力恢復中的應用」的研究論文。研究表明超聲波可以刺激視網膜向大腦發送視覺信號，有效恢復視力。

摘  要

視網膜退化是全球范圍內導致不可逆視力低下和失明的主要原因，可通過刺激視網膜中剩余神經元的視網膜假體部分解決。然而，現有的基于電極的治療是侵入性的，對患者和醫療保健提供者構成重大風險。在這里，介紹一種完全無創的超聲波視網膜假體，其特點是定制的超聲二維陣列，可同時進行成像和刺激。借助同步三維成像引導和自動對準技術，超聲波視網膜假體可以產生編程的超聲波，以動態和精確地在視網膜上形成任意波形。大腦視覺中心的神經元反應反映了這些模式，證明了人工視覺的成功創造，這在行為實驗中得到了進一步證實。對空間時間分辨率和視野的定量分析證明了超聲波視網膜假體的先進性能，并闡明了視網膜刺激的生物物理機制。作為一種非侵入性失明假體，超聲波視網膜假體可以為盲人患者提供更有效、更廣泛接受的治療。其采用單個超聲陣列的實時成像引導刺激策略，也可有益于其他疾病的超聲神經刺激。

以下，詳細介紹研究部分重點內容：

研究背景

視力障礙和失明影響全球超 2 億人，對公共衛生構成重大挑戰。視力喪失主要由年齡相關性黃斑變性、視網膜色素變性、糖尿病視網膜病變等眼部疾病引起的光感受器退化導致，光感受器退化被認為是導致視力障礙的最常見原因之一，隨著時間的推移，退化的光感受器會導致無法挽回的視力喪失。簡而言之：當光感受器無法檢測光線時，大腦將無法產生視覺效果。

目前治療這些疾病的唯一方法是使用視覺假體，如視網膜、視神經或皮質假體等，其中視網膜假體通常是首選，但現有方法具有侵入性，需植入電極和手術干預，給患者帶來巨大風險和負擔，且基于電極的假體視野小于 30°，影響患者日常活動。其他侵入性較小的技術如光遺傳學和聲遺傳學需復雜基因工程預處理和引入病毒，臨床應用有限。

超聲神經刺激始于 1958 年，是新興非侵入性技術，有微米級分辨率和厘米級穿透深度，在治療各種疾病方面有前景。且視網膜上的超聲刺激表明基于超聲的非侵入性視網膜假體具有可行性和潛力，但將其從實驗室轉化為臨床治療進展緩慢且具挑戰性，現有定位刺激目標的方法需頻繁手動校準，不適合日常使用，且刺激焦點尺寸較大，副作用風險高，視覺恢復需生成任意全面刺激模式以創建動態視覺模式。

研究設想

南加州大學維特比分校研究團隊引入了基于超聲的視網膜假體（U-RP），其創新思路是通過攝像頭捕捉外部環境圖像，傳至處理和控制單元轉化為超聲控制信號引導超聲陣列，專門的二維超聲陣列產生超聲波精確刺激視網膜，受刺激的視網膜神經元產生視覺信號經視神經傳遞到大腦產生人工視覺。

研究結果

具體的技術實現路徑如下：使用超聲探頭刺激視網膜，通過多電極陣列（MEA）記錄對側上丘（SC）頂面的神經元活動以評估超聲誘發的視網膜活動是否傳播到更高級視覺中樞，還進行光纖光度測定監測初級視覺皮層的神經元反應以證實人工視覺的存在。實現 U-RP 的自動對準技術，利用超聲 3D 成像和自動位置檢測，采集眼球橫截面圖像，重建 3D 模型確定視網膜位置，將位置信息反饋到模式生成算法中，使超聲二維陣列能動態生成任意模式刺激視網膜。對 U-RP 的性能特征進行量化分析，包括空間分辨率、視野、時間分辨率等，并研究其物理機制，還通過行為測試和安全性檢查評估其功效和安全性。

圖：U-RP 無創激活 PD 視網膜

為了測試他們的設備，該團隊對盲鼠和視力正常的老鼠進行了實驗。通過讓老鼠缺水，研究人員通過超聲波或光刺激來訓練（或激勵）老鼠在檢測到視覺符號時喝水。例如，視力正常的老鼠在通過光刺激檢測到符號時會受到激勵喝水。同樣，盲鼠在通過超聲波刺激檢測到符號時也會受到激勵喝水。這種方法讓研究人員發現，視力正常的老鼠和盲鼠對光和超聲波刺激的反應相似；兩組老鼠在受到刺激（無論是光還是超聲波）時都會喝水。

此外，研究人員證實，聚焦超聲不僅刺激了盲鼠大腦中的神經活動，還使它們能夠對細微的符號形成視覺圖像。當向盲鼠展示 “U”、“S” 或 “C” 等符號時，它們能夠形成與視力正常的老鼠相似的視覺圖像。這一發現意義重大，因為該團隊之前的研究測試了老鼠對一個符號的可視化能力。通過測試各種符號，證實了老鼠能夠對各種不同的刺激形成視覺圖像。

綜上，研究團隊使用電極來追蹤老鼠的神經反應，通過監測老鼠視覺皮層中的神經活動，證實了老鼠能夠通過聚焦超聲成功地將呈現給它們的刺激可視化。這些新發現讓研究團隊看到了超聲波可以為醫療行業帶來的優勢和精度，即更精細、更有針對性的治療、診斷等等。

 討    論

U-RP 的優勢

非侵入性帶來的好處：1）與侵入性假體相比，U-RP 完全非侵入，可減輕安全問題和手術負擔，提高人工視覺質量和接受率；2）能有效刺激中央和周邊視網膜，擴大了視網膜假體的適應癥，尤其適用于進行性視網膜疾病中周邊感光細胞丟失而中央視網膜保持完整的情況。

性能良好：1）空間分辨率優于 100 µm，超過市售 Argus II 假體，與 PRIMA 和 POLYRETINA 相當且低于光伏植入物。2）具有全尺寸視野（FOV），可生成更具信息量的模式，像素數高出一個數量級。3）時間分辨率為 15 Hz，與基于電極的假體和超聲遺傳學相當，雖低于光遺傳學，但優化刺激波形可能提高其性能。4）集成實時 3D 成像和自動對準，平衡功率效率和成像分辨率，實現對視網膜的精準刺激，且該方法未來可能適用于刺激其他組織。

U-RP 的安全性

盡管 U-RP 避免了侵入性植入和基因工程，但超聲波可能通過負壓空化或熱沉積造成損害。不過該研究中使用的超聲參數在高頻范圍內符合 FDA 要求，低頻雖高于 FDA 要求但安全性研究證明低頻或高頻超聲波在實驗中是安全的。區分未聚焦的成像場和聚焦的刺激場很重要，由于視網膜有足夠血管分布，產生的熱沉積可被消散，且計算的溫度指數在安全范圍內。

研究貢獻

U-RP 作為非侵入性視力恢復方法，可減輕安全問題和手術負擔，提高人工視覺質量和接受率，具有良好的性能和潛在應用，為從嚙齒動物研究到人類研究鋪平道路。

探索使用單個 2D 陣列進行動態波束控制的同時實時成像引導刺激策略可使超聲神經刺激對其他器官有益。

研究局限

雖然證明了 ARF 是超聲視網膜刺激的物理機制，但生物學機制仍需進一步探索。確定每個離子通道在超聲視網膜刺激中的作用。

探索方向

豐富視覺體驗：下一步要弄清楚哪種超聲波頻率或波長組合可以使視障人士看到更多顏色，以此為基礎開發假體，為視障人士提供更豐富的視覺體驗。

克服可穿戴性問題：目前正在將各種超聲波技術改造成更緊湊、更方便的形式，如增強現實（AR）眼鏡中的超聲波視網膜假體，以從根本上改變視覺輔助的范圍，使其適用于日常使用。

結合AR技術擴大受眾：開發透明的傳感器，不阻擋視線且能像玻璃一樣透明，將超聲波傳輸到用戶眼睛中，安裝在 AR 眼鏡中，可在日常環境中舒適佩戴。即使遠離移動設備，也能顯示筆記、文本甚至方向，無需拿起手機，為人們的日常生活帶來便利。

項目進展

為了推動移動超聲設備的發明，該團隊于 2023 年申請了一項新專利，該專利為未來非侵入性超聲視網膜假體的關鍵技術內容。該團隊目前有其他兩項正在申請的專利，旨在進一步推動醫療行業超聲技術的發展，開拓精準和非侵入性治療的新領域。

結語

南加州大學維特比分校的研究團隊提出了一種非侵入性的視力恢復方法，即基于陣列的超聲視網膜刺激的 U-RP，能使用特定模式刺激視網膜并在高級視覺通路生成匹配模式。這種極具創新性的方法在不久的將來或會改變數百萬人的生活，憑借超聲波的驚人力量為人們帶來更清晰、更光明的未來。