摘  要 / Abstract

本文歸納對比了中國、美國、歐盟及日本以藥品作用為主的藥械組合產品的定義、監管機構、注冊審評機制及相關注冊法規的差異，并結合我國藥械組合產品研發和注冊過程中遇到的問題，提出了完善申請人與監管部門的溝通交流、藥械組合產品的屬性界定、注冊申報的技術要求、藥械聯合審評的協調機制等方面的建議，以期為促進我國以藥品作用為主的藥械組合產品法規監管體系建設提供參考。

This article summarizes and compares the definitions, regulatory agencies, review mechanisms, and relevant regulations of drug-led drug-device combination products among China, the United States, the European Union and Japan. It also addresses issues encountered during the R&D and registration process of such combination products in China. Feasible suggestions are provided on communication between applicants and regulatory authorities, attribute definition of drug-device combination products, technical requirements for registration applications, and coordination mechanism of the joint review between the Center for Drug Evaluation (CDE) and the Center for Medical Device Evaluation (CMDE). The aim is to provide references for promoting the development of the regulatory systems for drug-led drug-device combination products in China.

關 鍵 詞 / Key words

藥械組合產品；注冊法規；非單一實體；組合包裝；標簽交叉引用

drug-device combination products; registration regulations; non-single entity; co-package; cross-labeling

隨著醫藥技術的跨領域發展，以及對給藥便利、劑量管理和診治結合等問題的日益關注，近年來藥械組合產品的研制應用類型和在研品種數量日益增多，且呈現前所未有的新穎性、多樣性和復雜性。藥械組合產品技術評價研究已被納入中國藥品監管科學行動計劃的第一批重點研究項目[1]，是亟需解決的監管新挑戰之一。在各種類型的藥械組合應用中，以藥品作用為主的藥械組合產品的創新，已經成為該領域創新發展的重點方向，包括藥品與特定給藥裝置、劑量管理裝置及數字化裝置的組合應用，針對特定靶點的體外診斷試劑與治療藥品配合的精準治療等。為支持我國藥械組合產品注冊法規體系的建設和完善，解決當前藥械組合產品研制注冊中突出的監管科學問題，中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會（R&D-Based Pharmaceutical Association Committee under the China Association of Enterprises with Foreign Investment，RDPAC）監管科學工作組設立了藥械組合產品工作小組，對我國與國際人用藥品注冊技術協調會的其他主要國家和地區的藥械組合產品相關注冊法規進行了歸納和對比研究，并在RDPAC 會員范圍內開展了此類產品注冊過程中存在的挑戰和建議的問卷調查。本文結合上述法規對比研究和會員問卷結果分析，對申請人與監管部門的溝通交流、藥械組合產品的屬性界定、注冊申報的技術要求、藥械聯合審評的協調機制等方面提出可行性建議，以期為促進我國以藥品作用為主的藥械組合產品的監管科學研究及法規體系建設提供參考。

1、中國、美國、歐盟及日本的藥械組合產品定義對比

1.1 中國

《國家藥監局關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》[2] 中定義：“藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的醫療產品。”在注冊管理方面規定：“以藥品作用為主的藥械組合產品，應當按照藥品有關要求申報注冊；以醫療器械作用為主的藥械組合產品，應當按照醫療器械有關要求申報注冊。”上述定義強調藥械組合產品應為單一實體，單獨的藥品和單獨的醫療器械納入一個組合包裝、可單獨售賣的藥品和醫療器械在說明書中的交叉引用等情形則不在定義范圍內，實踐中尚缺乏適用的注冊途徑且存在監管爭議[3-4]。我國藥械組合產品根據作用分為以藥品為主或者以醫療器械為主，據此按照藥品或者醫療器械注冊管理。

1.2 美國

美國《聯邦法規匯編》（Code of Federal Regulation） 第21 章（21 CFR）[5] 規定的組合產品范圍廣泛，除了藥械組合外，藥品與藥品的組合以及醫療器械與醫療器械的組合亦在范圍內，指由兩種或兩種以上不同類型的醫療產品組成的產品[ 即藥品、醫療器械和（或）生物制品的相互結合]。組合產品主要包括：①兩種或以上規制組件，即藥品與醫療器械、生物制品與醫療器械、藥品與生物制品以及藥品、醫療器械、生物制品，通過物理、化學或其他方式組合或混合為單一實體生產的產品。②兩種或兩種以上獨立產品納入一個包裝或作為一個單元包裝，由藥品與醫療器械、醫療器械與生物制品以及生物制品與藥品組成。③根據其研究計劃或擬定標簽內容，分別包裝的藥品、醫療器械或生物制品，僅與已批準的特定藥品、醫療器械或生物制品共同使用，且兩者都需要達到預期用途、適應癥或效果。值得注意的是，一旦組合獲得批準，需更改已批準產品的標簽，即說明書中組合使用的內容。④根據其擬定標簽，分別包裝的臨床試驗用藥品、醫療器械或生物制品，僅與另一特定臨床試驗用藥品、醫療器械或生物制品共同使用，兩者都需要達到預期用途、適應癥或效果。

由上可知，美國將非單一實體的組合也納入定義中，藥品和醫療器械以及生物制品的組合包裝、藥品和醫療器械以及生物制品的說明書中交叉引用等情形都在組合產品定義范圍內。此外，美國的組合產品是按照組合產品的主要作用模式（primary mode of action，PMOA）確定產品的主審部門。

1.3 歐盟

根據歐盟醫療器械法規M D R ( EU 2 0 1 7 / 7 4 5 ) [ 6 ]、2001/83/EC 指令[7] 和法規（EC） 726/2004[8] 規定，歐盟將藥械組合產品分為以下幾種類型：①藥品起輔助作用的一體式藥械組合產品。②藥品起主要作用的一體式藥械組合產品。③給藥器械部分不可重復使用且專用于與藥品組合一體上市的組合產品。④其他情況的給藥器械組合（聯用）。

與我國相似，歐盟對藥械組合產品的定義也以藥品作用為主予以分類，與之相應的注冊管理情況見表1[9]。與我國不同的是，盡管歐盟的定義中未列明非單一實體的組合情形，但歐盟注冊實踐中允許藥品和給藥器械組合包裝、藥品和給藥器械的說明書交叉引用等非單一實體組合情形。

1.4 日本

日本厚生勞動?。∕inistry of Health, Labor and Welfare，MHLW）發布的行政通知《關于組合產品的批準申請的處理》及其修正[10] 將藥械組合產品定義為：已按照藥品、醫療器械或者再生醫療等制品單獨上市的藥物、醫療器械或者再生醫療等制品，將其中兩種及兩種以上不同種類的產品組合成一種藥品、醫療器械或者再生醫療等制品上市銷售的產品。這種藥械組合產品主要包括：①成套產品（構成組合產品的藥物、醫療器械或者再生醫療等制品并非不可分割的單一實體，而是分別可獨立流通的藥品、醫療器械或再生醫療等制品），此類產品組合須有充分的臨床必要性，否則不予批準。②集合產品（注射劑與溶劑等組合產品，包括未預先組裝注射給藥裝置的單一容器中填充的藥品、單獨上市時不屬于醫療器械的吸入用藥品的容器等）。③集合產品之外，與藥物構成單一實體不可分割的醫療器械等不可單獨上市的組合產品。

與我國不同，日本將非單一實體的藥械組合也納入定義中，并且藥械組合的定義也適用于再生醫療等制品，即基因治療、細胞治療、組織工程產品等。此外，日本相關監管部門根據藥械組合的主要功能、目的，判斷單一實體組合產品應當按照藥品、醫療器械或者再生醫療等制品進行管理。需要注意的是，成品生產場地之外的其他生產場地生產的構成組合產品的藥品、醫療器械、再生醫療等制品，不需單獨取得上市許可、進行認證及報告[10]。

1.5 中國、美國、歐盟及日本藥械組合產品定義的比較

由上可見，中國、美國、歐盟及日本對藥械組合產品的定義和范圍各有不同，其中我國的定義和范圍不包含非單一實體的組合情形。本文對上述國家和地區藥械組合產品的定義范圍進行了歸納對比，見表2。

2、中國、美國、歐盟及日本的藥械組合產品的監管機構

2.1 中國

我國藥械組合產品由國家藥品監督管理局監管。其中，國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心（以下簡稱標管中心）承擔藥械組合產品的屬性界定工作，申請人可查詢標管中心公開發布的藥械組合產品屬性界定結果作為擬申報藥械組合產品屬性的評估參考。對于申請人難以評估確定管理屬性的情形，申請人應當在申報注冊前向標管中心申請藥械組合產品屬性界定[2]。國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）和國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（以下簡稱器審中心）承擔藥械組合產品的技術審評工作。以藥品作用為主的藥械組合產品的注冊申請由藥審中心牽頭進行審評，需要聯合審評的，藥審中心將注冊申報資料轉交器審中心同步進行審評。對于聯合審評的藥械組合產品，藥審中心與器審中心應當協同開展申報產品的溝通咨詢等工作。雙方分別對相應部分的安全性、有效性及質量可控性出具審評報告，并明確審評結論，由牽頭單位進行匯總并作出總體評價，出具總體審評結論后轉入國家藥監局進行行政審批?？梢姡瑢τ谝运幤纷饔脼橹鞯乃幮到M合產品，我國已設立了的專門的監管機構，并明確了相關機構在屬性界定、注冊審評審批方面的職能。

2.2 美國

美國基于1990 年《安全醫療器械法》（Safe Medical Devices Act of 1990）[11] 在《聯邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）新增的第503（g）[21 USC 353（g）]條款， 要求美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 指定其一個部門對藥品、醫療器械及生物制品構成的組合產品上市前審評和監管具有主要管轄權。此后FDA 在1991 年11 月21 日聯邦公報[12] 中發布的一項最終規則確立了實施該條款的程序。根據組合產品的PMOA 是來自藥品還是醫療器械，確定對該產品具有主要管轄權的中心。PMOA 來自藥品，則該組合產品由藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 或生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）負責主審。PMOA 來自醫療器械，則由醫療器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH） 負責主審。主審部門負責審評過程的一般事務以及與申請人的所有溝通。申請人應確定其產品本身的監管狀態，但也允許與監管部門聯系，以獲得監管部門有約束力的決定或需要考慮的其他建議。若申請人對基于PMOA 的管轄權分配有異議，可提交界定申請（request for designation，RFD） 或預界定申請（Pre-RFD），如果申請人提交Pre-RFD，藥械組合產品辦公室（Office of Combination Product，OCP）將根據具體的Pre-RFD 中提供的信息對組合產品進行初步分類或管轄評估，并在60 個日歷日內提供非正式的反饋。如果申請人提交了RFD，OCP 在收到RFD 的5 個工作日內將審評提交文件的完整性，并確定RFD 是否包含所需信息。FDA 在60 個日歷日內發送認定函。該認定函是FDA 對RFD 的正式回復，是關于分類和中心分配的有約束力的決定。此外，根據21 CFR 3.8（b）的要求，如果FDA 未在RFD 備案后的60個日歷日內發布認定函，則申請人關于產品分類或分配的建議將被視為申請人指定的分類或分配。

藥械組合產品的審評過程涉及FDA 的多中心參與，審評整體有效性取決于各方合作和互動的實際有效性。對此，2022 年FDA 發布的組合產品上市前路徑指導原則[13] 中給出了當前FDA對組合產品上市前審查原則的考慮，提供了組合產品的通用和概況信息，包括組合產品的定義、FDA 內部機構的協調、申請人與FDA 之間關于組合產品監管的溝通、FDA 如何開展組合產品上市前審評、FDA 如何確定適當的上市前申請路徑等。此外，還給出5項組合產品上市前路徑分析示例。

2002 年，FDA 遵循《醫療器械用戶費用和現代化法案》（Medical Device User Fee and Modernization Act of 2002）[14]設立了OCP 并根據《醫療器械使用者付費和現代化法案》賦予OCP 涵蓋組合產品監管全生命周期的廣泛責任。OCP 為行業和FDA 審查員提供資源，以確保及時有效的上市前審評、一致的上市后監管以及組合產品的爭議解決，并審查和更新指南和協議。OCP 的職責主要包括：① FDA 員工和行業組合產品問題的主要聯系人。②制定法規、指南和標準操作程序以明確組合產品監管。③界定藥品、醫療器械、生物制品或組合產品分類，指定CDER、CBER 或CDRH 進行上市前審查和上市后安全監督。④協調FDA 多個中心的審評，確保對組合產品及時有效的審評。⑤監督上市后安全，以保護患者免受與市場上的組合產品相關的潛在健康風險。⑥促進有關組合產品上市前審評及時性的爭議解決。⑦更新針對組合產品工作分配的協議、指導文件或做法。⑧向相關部門提交關于該辦公室活動和影響的年度報告。⑨為FDA員工和受監管的行業提供有關組合產品監管的培訓[15]。

相較于我國，美國對于藥械組合產品監管的顯著特點是設立了專門針對組合產品的、責任廣泛的、具有資源協調能力和爭議解決機制的辦公室即OCP。此外，OCP 對申請人提交的RFD或Pre-RFD采取高效的辦理程序，OCP 需在60 個日歷日內反饋，超過60 個日歷日則默許申請人提議。

2.3 歐盟

歐盟藥品或醫療器械的法律框架中并沒有組合產品的單一定義， 是根據組合產品的主要作用方式決定其以藥品或者醫療器械進行監管[9]。參與組合產品監管和評估的機構包括歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、歐盟委員會（European Commission，EC）、負責管轄組合產品的藥品構成部分的歐盟成員國國家主管機構（national competent authority，NCA） 和構成組合產品醫療器械部分的公告機構（notified bodies，NB）。其中，EMA 和NCA 根據歐盟藥品注冊的集中程序、分散程序、互認程序等，負責對藥品進行監管，而NB 則是EC 指定的醫療器械上市前對其符合性進行評估的組織。

MDR（EU 2017/745）[6]第1（8）條款描述了組合產品中藥品構成部分的監管框架：①若藥品作用是輔助性的，則組合產品按照醫療器械監管，必須符合歐洲合格認證（Conformité Européenne），NB 在組合產品頒發證書之前，必須就輔助藥物的質量、安全性和有效性征求EMA 的科學意見。②若藥品作用是主要的，則組合產品按照藥品管理并由EMA 及NCA 監管。MDR（EU 2017/745） 規定的一般安全和性能要求（general safety and performance requirements，GSPR）適用于構成組合產品的醫療器械部分。

歐盟對組合產品的屬性界定也是基于產品的主要作用原理，但相較于美國和我國，歐盟法規對藥械組合產品的屬性界定及每個組成部分具有更為詳細和復雜的審批程序。當NCA 無法對組合產品的法規適用做出明確判斷時，則需咨詢EC 并由其裁定，同時還可能會適當咨詢EMA、歐洲化學品管理局（European Chemical Agency）、歐洲食品安全局（European Food Safety Authority） 的意見。根據MDR（EU 2017/745） 第103 條， 歐盟成立了由各成員國代表組成的、并由EC 代表擔任主要負責人的醫療器械協調小組（medical device coordination group，MDCG）解決產品的屬性界定問題。EMA 發布《根據醫療器械法規（EU）2017/745 關于醫療器械和醫藥產品之間邊界的指南》[Guidance on Borderline between Medical Devices and Medicinal Products under Regulation (EU)2017/745 on Medical Devices][16]解釋了組合產品的界定邏輯，并舉例說明各分類下組合產品的品種， 以支持MDR（EU2017/745）在整個歐盟的統一申請事項。在技術要求方面，EMA發布《藥械組合產品質量要求指導原則》（ Quality Documentation for Medicinal Products when used with a Medical Device – Scientific Guideline）[17] 全面描述了向EMA 提交藥械組合產品上市許可申請的流程和資料要求，提供了藥械組合產品審評流程的相關問答，以保證歐盟范圍內統一的藥械組合產品界定和申請流程，并建立了加強各監管機構間溝通交流的工作組模式。此外，該工作組根據專業領域下設多個小組，對各自專業領域提供建議并起草相關指南。

可見，歐盟的藥品和醫療器械監管既關乎整個歐盟的統一性，又關乎各成員國監管當局的分別管轄。歐盟對藥械組合產品制定了詳細的咨詢、界定及審評的程序和技術要求，并重視各監管方和相關方的協調。

2.4 日本

日本對藥械組合產品的監管部門為MHLW 和日本藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）。MHLW 是日本藥品和醫療器械監管的最高權力機構。MHLW 制定和發布組合產品相關的法律法規，但不負責具體的行政和技術評價及監管。PMDA根據2002 年修訂的《關于確保藥品、醫療器械等的質量、有效性及安全性等的法律》和《特殊法人等整理合理化計劃》[18] 于2004 年4 月1 日成立。PMDA受MHLW 管轄，其職責包括藥品和醫療器械的健康受害救濟事務、安全對策事務以及許可審查事務。藥械組合產品的注冊審評屬于PMDA 的許可審查事務。PMDA 的審評職能大致相當于我國藥審中心與器審中心職能的集合，負責相關咨詢、受理、審評以及開展相應檢查。

PMDA 未專門設立組合產品的審評和評估機構，而是按照申請人擬定的類型（藥品、醫療器械、再生醫療等制品）由PMDA下設的藥品、醫療器械審評部門對應進行審評工作。組合產品的界定以產品的主要作用方式劃分，未專門制定申請界定組合或非組合產品的申請程序。由申請人決定相關組合產品的類型（藥品、醫療器械或再生醫療等制品），PMDA 提供咨詢，具體審評路徑將根據其組合產品的類型進行分配。對于難以判斷產品是否為藥械組合產品或者該組合產品是否對應藥品、醫療器械或再生醫療等制品的，申請人可咨詢MHLW醫藥食品安全局的評價和許可部門或醫療器械/ 細胞和組織產品辦公室[10]。

與我國相比，日本PMDA 既負責藥品審評，也負責醫療器械審評，涉及藥品與醫療器械的聯合審評工作更易達成協調。與我國、美國和歐盟不同，日本未制定申請人提出界定組合產品管理屬性的申請程序，相關界定問題能夠通過向PMDA 和MHLW 提出咨詢的方式予以解決。對于非單一實體的組合情形，日本監管機構強調其必須具備充分的臨床必要性。

2.5 中國、美國、歐盟及日本藥械組合產品的監管情況比較

由上可見，中國、美國、歐盟及日本對藥械組合產品的監管方式和監管機構的組織形式各有不同，本文對上述國家和地區與我國藥械組合產品的監管框架進行了比較，見表3。美國監管框架的最大特點是設有專門管理組合產品的管理機構，且其職能廣泛。歐盟的監管框架則更多體現在既確保整個歐盟監管的統一性，又顧及各成員國監管的獨立性。日本的監管框架下藥品和醫療器械的主要監管工作都由PMDA 管理，較易協調多部門審評等工作。

3、關于我國以藥品作用為主的藥械組合產品研發注冊過程中的挑戰及思考

2022 年RDPAC 在其會員公司范圍內開展的以藥品作用為主的藥械組合產品研發注冊過程中存在的挑戰和建議的問卷調查結果顯示：我國尚缺乏針對“非單一實體”的藥械組合情形的法規依據，導致業界難以順利研發注冊，包括“藥械組合包裝”“藥械說明書標簽交叉引用”等問題，均有待法規監管的范圍覆蓋到單獨藥品和單獨醫療器械構成的非單一實體組合產品。此外，以藥品作用為主的藥械組合產品相關的溝通交流機制、藥械聯合審評機制、注冊受理審查和審評流程及技術要求等，也是業界較為關注并期待進一步改進和完善的問題。本文對問卷調查結果進行了總結，具體情況如下。

3.1 亟需完善非單一實體的組合產品定義及注冊要求

如前述，我國現行藥械組合產品的法規定義[2] 僅涵蓋了單一實體的藥械組合產品，可獨立上市的藥品和醫療器械組合的非單一實體產品則不在范圍內。例如，藥械組合包裝即將單獨注冊的藥品和單獨注冊的醫療器械納入一個市售包裝，以便患者和醫療人員組合使用；藥械說明書標簽交叉引用，即單獨注冊的藥品和單獨注冊的醫療器械的說明書中相互引用二者組合使用的內容，以便患者和醫療人員通過說明書獲得特定藥品和特定醫療器械組合使用的必要指導等。由于尚缺乏法規定義和依據，此類產品無法被界定為藥械組合產品，不能按照藥械組合注冊管理，沒有適用的注冊途徑和明確的監管要求及技術要求。例如要求配合使用的藥品和含軟件類醫療器械須同時分別申報注冊，導致此類創新組合產品較難在我國開展研發或引進。

對此，基于問卷調查本文形成了幾點建議：①可結合產業發展情況借鑒其他國家和地區的監管實踐[5，19]，完善我國藥械組合產品的定義，將“非單一實體”納入藥械組合產品管理。②盡快制定“非單一實體”藥械組合使用產品的溝通交流和注冊申報程序與要求，并根據其特點制定受理審查指南和審評要求等文件，以作指導。此外，針對藥械組合包裝的建議為：①盡快明晰藥械組合包裝的法規定義并將其納入藥械組合產品范圍，明確藥械組合包裝的注冊路徑和受理審查、審評審批的行政要求和技術要求。②制定藥械組合包裝的說明書標簽要求和上市后監管規范，包括組合包裝上如何適用藥品追溯碼和醫療器械唯一標識等。針對藥械說明書標簽交叉引用的建議為：①將單獨注冊的藥品和單獨注冊的醫療器械的說明書標簽交叉引用情形納入藥械組合產品的定義和范圍。②基于用藥管理軟硬件的專用或兼容特點，制定適用的注冊流程和技術要求。③對說明書標簽交叉引用制定合理的撰寫或核準規范。

3.2 明確單一實體的組合產品的研發注冊和審評要求

根據問卷調查結果本文總結了以藥品作用為主的單一實體藥械組合產品的審評相關問題，包括：在其他國家和地區按照藥械組合產品管理的產品，在我國被界定為藥品而非藥械組合產品，導致境內外的監管要求存在差異進而影響注冊申報。例如，預灌封注射裝置、吸入制劑裝置等給藥裝置的器械部分被按照直接接觸藥品的包裝材料審評管理。隨著新技術的發展，給藥裝置趨向于智能化和多樣化，不宜將給藥裝置按照直接接觸藥品的包裝材料審評管理。此外，還有些組合產品難以簡單套用藥品或者醫療器械的審評要求，應仔細考察其組合特性，確需藥審中心和器審中心聯合工作的，應在溝通交流、受理、通用名核準、審評、檢驗、核查、審批直至上市后監管等方面予以統一協調。

針對上述問題，建議：①進一步細化單一實體的產品中，哪些產品應按照藥械組合產品管理的界定邏輯和示例，并予以發布。②制定明確的藥械組合產品分類目錄，對于判斷依據成熟的品類及時予以總結公布并說明界定依據，還可列舉各品類的適用范圍、結構組成和實例等。③制定發布專門的規范性文件，重點解決現有藥品和醫療器械審評要求和監管方式難以適用的特殊組合產品。

3.3 完善藥械組合產品溝通交流機制和法規體系建設

隨著藥械的創新發展，新型藥械組合產品不斷涌現會出現更多新問題，對此，申請人需要與藥審中心和器審中心共同溝通尋求新的解決方法。各國和地區的藥械組合分類和要求也存在差異，對新型藥械組合產品全球同步開發帶來更多挑戰。此外，藥品審評和醫療器械審評的工作程序和技術要求之間也需要相互溝通協調以確保良好銜接。

因此，針對藥械組合的各種情形，確需建立完善藥品審評和醫療器械審評之間的全程多專業聯席溝通交流機制，包括：①優化現有制度，制定藥械聯席溝通交流機制，協調藥審中心和器審中心工作程序和技術要求，并會同標管中心等相關部門聯席確認藥品或醫療器械為主的管理屬性。②以審評為主線，對申請人急需獲得溝通指導和確認的研制、屬性和分類界定、申報受理、通用名核準、審評、檢驗、核查、審批等全程提供有效的溝通交流。

3.4 完善以藥品作用為主的藥械組合產品注冊申報要求

目前，我國以醫療器械作用為主的藥械組合產品相關要求已有發布[20]，尚缺乏以藥品作用為主的藥械組合產品申報資料和受理審查要求，建議：①基于以藥品為主的特點，盡快制定相關申報資料要求、受理審查指南等文件，以及符合藥械組合特點的臨床開發要求和藥械聯合使用要求文件。②制定以藥品為主的醫療器械部分審評流轉程序，確保藥械審評中有藥品審評部門的項目管理人員良好管理和跟進，確保申請人依法及時獲知相關進度；明確以藥品作用為主或者以醫療器械為主的審評中，需聯合審評的情形及啟動聯合審評的時限。③溝通和探索國際協調，充分考慮境內外同步開發藥械組合管理的差異，合理接受申報資料和研究內容差異，簡化常規產品的資料要求并基于境外已取得的數據減免臨床試驗。

3.5 合理制定以藥品作用為主的藥械組合產品注冊檢驗流程和要求

實際工作中，組合產品的檢驗具有涉及藥品和醫療器械的特殊性，目前尚無針對藥械組合產品特殊性考慮而制定的送檢流程、送檢要求、協調機制以及時限管理，建議：①通暢檢驗相關溝通交流機制并由牽頭審評部門主導和協調。根據組合產品主要作用機制決定由藥審中心或器審中心主導整個審評過程后，協調相關審評機構和檢驗機構的意見，接受申請人對擬定標準及方法、送檢樣品等問題的溝通交流并確認具體送檢要求、流程及協調機制。②協調藥品和醫療器械檢驗之間在流程、啟動條件和啟動階段、醫療器械符合資質的自行檢驗和藥品指定檢驗機構檢驗等方面要求上的差異，協調以藥品為主的藥械組合產品中醫療器械部分的檢驗流程和要求。由于醫療器械檢驗技術新穎、操作復雜、檢驗設備昂貴等因素，可適當允許醫療器械部分前置檢驗和合同檢驗，并解決合同檢驗樣品的通關問題。③明確以藥品為主的藥械組合產品中醫療器械部分的檢驗減免規范并公示可減免檢驗的項目，若醫療器械部分為常規給藥裝置等，應明確其通常無需注冊檢驗；確需檢驗的，應明確檢驗要求和檢驗機構、藥品和醫療器械部分成套或單獨送檢（只單獨將不含藥的醫療器械部分樣品）的要求和適用條件。④解決藥械組合產品的藥品和醫療器械部分用于檢驗的樣品進口通關所需進口批件的報批問題，包括不同國家和地區對藥械組合產品出具的批準證明性文件有差異，導致無法滿足進口通關的要求等情況。

3.6 適時設立專門管理藥械組合產品的機構

參考其他國家和地區的監管實踐，藥械組合產品的復雜性確需專門機構統一協調。目前，我國尚未設立專門機構協調藥審中心與器審中心的聯席機制，實際工作中可能存在流轉不順暢、時限不一致、咨詢不對口、要求不協調、界定不清晰、步調難協同、優先難落實等問題。建議：①設立組合產品辦公室或類似專門機構，統一協調藥械組合產品的各項事務，組織相關法規文件的制修訂，優化藥審中心和器審中心在產品研制注冊全程中的聯席機制。②針對境外屬于“組合產品”但與我國現行藥械組合產品界定不一致的管理差異，可由專門機構協調差異評估和解決，促進創新藥械組合產品的全球同步開發和注冊，促進創新藥械組合產品盡早進入我國，惠及患者。③協調各項鼓勵創新政策，落實藥械組合產品的優先和加快審評審批程序。

4、結    語

在國家鼓勵創新的環境下，科技發展日新月異；在政府大力推動更加方便患者、方便醫生診療的引導下，我國醫藥領域的研發創新活力不斷提升，醫藥產業保持著高質量發展。當前，藥械組合產品正在成為醫藥產品中越來越重要的部分，越來越多的醫療產品以組合產品的形式出現，這也給監管帶來了新問題和新挑戰。持續改進和提高藥械組合產品的科學監管，對于促進整個行業健康高質量高速度發展至關重要。相信隨著我國監管科學行動的深入，監管部門能夠很快探索出更加適合我國國情同時兼顧國際協調的藥械組合產品監管和技術評價體系，以促進產業健康高速發展。