摘    要

化學藥品改良型新藥已成為當前新藥研發的熱點方向之一。臨床藥理研究對改良型新藥的開發至關重要，但目前國內尚未發布針對改良型新藥臨床藥理研究的指導原則。本文主要結合美國食品藥品監督管理局已上市化學藥品改良型新藥研究實例，對化學藥品改良型新藥的臨床藥理研究提出幾點思考，以期為國內化學藥品改良型新藥的研發提供一些參考。

化學藥品改良型新藥是在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優化，具有明顯臨床優勢的藥品。不同于全新靶點和結構創新藥研發的高投入、長周期、高風險，改良型新藥可借鑒已知活性成分藥品的研究數據，降低研發成本、縮短臨床研發的周期、提高臨床成功率。隨著制藥工業技術的快速發展，改良型新藥已成為當前新藥研發的熱點方向之一。改良型新藥的評價通常基于整體證據，包括藥學、非臨床及臨床研究內容。其中，臨床藥理研究對改良型新藥的開發至關重要。目前，國內已發布《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》和《改良型新藥調釋制劑臨床藥代動力學研究技術指導原則》，尚未發布針對改良型新藥臨床藥理研究的指導原則。國內已申報的化學藥品改良型新藥中，臨床藥理研究主要存在以下問題：①對于簡單的不改變藥代動力學（PK）特征的改劑型類改良型新藥，試驗過程中未驗證臨床優勢，如口崩片的臨床優勢為在口腔中直接崩解后服用，無需用水送服，但實際試驗過程中此類制劑往往未進行無水服藥的相對生物利用度研究。②對于改變PK特征的改良型新藥，在臨床試驗過程中，經常存在改良型新藥與對照制劑的PK特征比對不充分，劑量探索研究缺失，食物效應、藥物相互作用研究等外因對藥物體內暴露影響的研究欠缺等問題，從而導致無法為改良型新藥的臨床用法用量提供充分的科學依據。本文主要結合美國食品藥品監督管理局（FDA）已上市化學藥品改良型新藥研究實例及審評過程中遇到的問題，對化學藥品改良型新藥的臨床藥理研究提出幾點思考，以期為國內化學藥品改良型新藥的研發提供一些參考。

1 昂丹司瓊口溶膜

昂丹司瓊原研企業為葛蘭素史克，片劑（商品名：Zofran）于1992年獲FDA批準上市，口崩片（商品名：Zofran ODT）于1999年獲FDA批準上市。昂丹司瓊臨床上主要作為止吐藥，用于由細胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐，也可用于預防和治療手術后的惡心嘔吐。為了提高吞咽困難患者的順應性，Par Pharmaceuticals， Inc.開發了昂丹司瓊口溶膜（商品名：Zuplenz），并于2010年通過505b（2）途徑在FDA獲批上市。昂丹司瓊口溶膜上市時開展的臨床研究，見表1。

昂丹司瓊口溶膜上市時主要通過空腹、餐后2項關鍵性生物等效性試驗橋接原研昂丹司瓊口崩片的安全有效性數據（含成人及兒科患者人群）：昂丹司瓊口溶膜與昂丹司瓊口崩片在空腹、高脂餐后條件下，單次口服8 mg具有生物等效性，昂丹司瓊口溶膜在舌頭上溶解時間稍長于昂丹司瓊口崩片，約快3~4 s。同時考察了昂丹司瓊口溶膜不同服藥方式對相對生物利用度的影響：在健康受試者空腹條件下，用水送服、無需水送服昂丹司瓊片8 mg與無需水送服昂丹司瓊口崩片8 mg具有生物等效性。

2 醋酸阿比特龍片

原研Janssen Biotech的醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）于2011年4月在美國獲批上市，2015年獲批進口國內。醋酸阿比特龍片在臨床上主要與潑尼松或潑尼松龍合用，用于前列腺癌的治療。醋酸阿比特龍片的推薦劑量為每日1 000 mg，單次服用；至少在服藥前2 h內和服藥后1 h內不能進食。醋酸阿比特龍片存在生物利用度低、體內暴露個體變異大且食物影響顯著等問題。

Sun Pharma Global， FZE的醋酸阿比特龍改良型新藥于2018年5月通過505b（2）途徑在FDA獲批上市，商品名為YONSA，用SoluMatrix微粒技術制造工藝，提供了一種微粒化的醋酸阿比特龍片劑，使其在體內能被更有效地吸收，從而減少了臨床使用劑量，降低了食物因素的影響。醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）推薦劑量為500 mg，每日1次，空腹或餐后口服。申報上市時開展的臨床試驗見表2，包括4項PK研究和1項基于睪酮抑制的PK/藥效學（PD）研究。

臨床藥理研究結果顯示：阿比特龍在125~625 mg內，AUC呈劑量比例增加，Cmax呈略微低劑量比例增加。醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）與醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）兩制劑PK方面的差異主要在吸收和生物利用度方面。健康男性受試者單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA） 500 mg與單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）1 000 mg具有生物等效性。健康受試者空腹或高脂餐后單劑量服用醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA） 500 mg，高脂餐后阿比特龍的Cmax和AUCinf是隔夜空腹條件下的6.5倍和4.4倍。穩態甲潑尼松龍/潑尼松下，空腹條件下單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA） 500 mg與空腹單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA） 1 000 mg阿比特龍在人體內的系統暴露量相似。轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在改良空腹條件下多次給藥后的主要有效性終點——第9和10天平均血清睪酮水平，醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA；n=24）和醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA；n=28）睪酮抑制情況相似；醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）在改良空腹條件下多次給藥后的穩態暴露量低于醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）。最終醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）基于與醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）的PK、PD相似性在FDA獲批上市。

綜上，醋酸阿比特龍改良型新藥目的為避免食物影響，增加生物利用度，降低服用劑量。在探索到目標制劑與對照制劑臨床用藥暴露量相當的劑量后，進行該劑量下本品相應用法下的最低和最高暴露量研究，并與對照制劑醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）進行對比。醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）的暴露量上下限分別不超過后者暴露量的上下限或達到生物等效。

3 伊立替康脂質體注射液

伊立替康在人體組織內由非特異性羧酸酯酶轉化為活性代謝物SN-38發揮主要治療作用。SN-38通過關鍵代謝酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）轉換為SN-38G（使用2種細胞系的體外細胞毒性測定中SN-38G的活性為SN-38的1/50至1/100）經膽汁及尿液排出。UGT1A1具有基因多態性，可導致SN-38葡糖醛酸化速率產生50倍差異。

普通鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針制劑在體內易被代謝失活，采用脂質體劑型可以合理地改善伊立替康的PK和生物分布，同時保護其免于過早代謝。

Merrimack Pharmaceuticals公司開發的伊立替康脂質體注射液（商品名：Onivyde；MM-398）于2015年通過505b（2）途徑在FDA獲批上市。伊立替康脂質體注射液在FDA申報上市時，開展的臨床試驗見表3，共包括6項與臨床藥理相關的研究及1項群體PK研究。

以上研究結果表明：伊立替康脂質體的直接測定表明，95%的伊立替康在循環過程中仍保持脂質體包封。與伊立替康注射劑（商品名：Camptosar）相比，輸注MM-398后，總伊立替康的暴露量更高，SN-38的t1/2（3.0倍）和AUC0-inf（1.4倍）更高，但Cmax降低（0.19倍）。輸注伊立替康脂質體注射液（商品名：Onivyde）、伊立替康注射劑（商品名：Camptosar）后，伊立替康轉化為SN-38的轉化率分別為2.89×10-4和1.50×10-2，SN-38轉化為SN-38G的轉化率分別為11.5和16.4，大部分的伊立替康以脂質體形式存在，限制了MM-398轉化為SN-38。

群體PK研究結果表明：年齡、性別對伊立替康和SN-38的暴露沒有臨床意義的影響；在調整了體表面積（BSA）后，輕度到中度腎損害對總SN-38的暴露沒有影響。基線總膽紅素濃度為1~2 mg·dL-1（n=19）的患者總SN-38的平均穩態濃度比基線膽紅素濃度<1 mg·dL-1（n=329）的患者增加了37%；對UGT1A1*28純合子患者給予較低劑量伊立替康脂質體，該等位基因的純合子（n=14）和非純合子（n=244）患者的總SN-38平均穩態濃度分別為1.06和0.95 ng·mL-1；亞洲人總伊立替康平均穩態濃度比高加索人低56%，總SN-38平均穩態濃度高8%。

劑量-暴露-效應關系分析結果顯示：在證明本品有效性的臨床試驗中，伊立替康脂質體+5-FU/LV治療組患者的總伊立替康和SN-38血漿暴露水平升高與總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）較長以及客觀緩解率（ORR）較高相關。在353例患者的匯總分析中，血漿SN-38 Cmax較高與出現中性粒細胞減少癥的可能性增加有關，血漿總伊立替康Cmax較高與出現腹瀉可能性增加有關。

綜上，伊立替康脂質體注射液通過采用脂質體劑型改善伊立替康的PK和生物分布，保護其免于過早代謝。伊立替康脂質體注射液的臨床藥理研究主要通過在患者中的單藥劑量遞增研究、聯合用藥的劑量遞增研究獲得本品的最大耐受劑量及初步PK特征；通過與普通制劑的比對研究進一步確認本品與普通制劑相比的PK行為差異；通過群體PK研究與暴露-效應關系分析為特殊人群（含基因多態性）給藥劑量調整提供依據。

4  討 論

結合FDA獲批上市的昂丹司瓊口溶膜、醋酸阿比特龍片、伊立替康脂質體注射液改良型新藥的臨床藥理研究情況及同類品種國內申報情況，對化學藥品改良型新藥的臨床藥理研究提出以下幾點思考。

對于普通的改劑型藥物，如片劑、膠囊劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑、口溶膜、無水吞服顆粒等普通口服劑型之間的劑型改變，通常不會改變藥物的PK特征。對該類改良型新的臨床藥理研發思路，通常可通過與對照制劑進行相對生物利用度/生物等效性研究，橋接對照制劑的安全有效性數據。改良型新藥與對照制劑的相對生物利用度/生物等效性研究同普通仿制藥的生物等效性研究不同，研究過程中需驗證目標制劑的臨床優勢，例如對于普通片改為口溶膜的改良型新藥，口溶膜可在口腔內溶解后直接吞咽，提高吞咽困難患者的順應性，在進行相對生物利用度/生物等效性研究的過程中，需考察口溶膜無水吞服給藥方式下的相對生物利用度以及在口腔內的溶解時間等。通過優化制劑處方工藝等改變生物利用度的藥物，如普通口服制劑改為調釋口服制劑，普通靜脈注射劑改為皮下給藥注射劑等，該類改良型新藥的臨床藥理研發思路，通常基于活性成分達到與對照制劑相似的暴露量，從而橋接對照制劑的安全有效性數據。在探索到目標制劑與對照制劑臨床用藥暴露量相當的劑量后，進一步考察外因如食物效應等因素對體內暴露行為的影響，為臨床用法用量提供科學依據。

對于食物效應研究，通常建議頭對頭比較目標制劑在空腹、高脂餐條件下的體內暴露量與對照制劑獲批的空腹和/或高脂餐條件下的體內暴露量差異，推薦采用三交叉或四交叉研究設計。對需要聯合用藥的藥物，為考察聯合用藥對目標制劑與對照制劑的系統暴露量的影響，通常需開展聯合用藥后的相對生物利用度/生物等效性研究。

對于改變藥物吸收及組織分布的改良型新藥，如普通注射劑改為脂質體、微球等，通過改變活性藥物的釋放特征以及在機體的吸收、組織分布，導致藥物在體內PK特征發生明顯改變。對該類藥物一般無法通過體內暴露量直接橋接對照制劑的安全、有效性數據，臨床藥理研究主要為探索目標藥物的PK特征和劑量-暴露-效應關系，確立給藥方案。進行該類藥物與對照制劑的PK比對研究，闡述二者在吸收、分布、代謝和排泄方面的差異，有利于尋找最佳臨床給藥方案。此類藥物可參照《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增PK研究技術指導原則》《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》等進行相關研究。

需要說明的是，本文是基于目前的科學認知、背景調研等提出的化學藥品改良型新藥臨床藥理研究的相關考慮，不代表監管機構的要求。