01、什么是2類改良型新藥

2020年6月30日，國家藥監局關于發布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告（2020年第44號）指出：2類改良型新藥是指境內外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。具體分為：

1.1：含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優勢的藥品。

1.2：含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優勢的藥品。

1.3：含有已知活性成份的新復方制劑，且具有明顯臨床優勢。

1.4：含有已知活性成份的新適應癥的藥品。

02、2類改良型新藥藥學研究的現狀

從上文可知，2類改良型新藥是在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑以及適應癥等進行優化，具有明顯臨床優勢的藥品。與全新靶點和結構的創新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數據（這里的研究數據包括藥學、非臨床和臨床研究數據），可縮短臨床研發的周期。

2類改良型新藥的藥學研究需要服務于擬改良的臨床優勢，即患者未被滿足的臨床需求。在目標適應癥中，對比已有的標準治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當前用藥患者的不良反應或用藥的相關風險，或顯著提高患者用藥依從性。

那也就說，我們需從臨床端口逆推非臨床端口，制定合理的非臨床研究策略；然后基于非臨床研究情況逆推至藥學CMC，從而制定合理的藥學研究策略。

那么，對于化藥2類改良型新藥藥學研究關鍵問題：雜質限度控制策略如何制定呢？下文筆者將進行拋轉引入。

03、化藥2類改良型新藥藥學研究關鍵問題：雜質限度控制策略

對于2類改良型新藥，其藥學雜質限度制定通常不像1類創新藥具有“自主定價權”，更多的是采用與被改原研制劑的橋接研究的策略制定雜質控制策略。

情形1：與被改原研制劑完全橋接，即完全依賴原研制劑橋接自研制劑的安全有效性的。

雜質控制策略：對于完全依賴原研制劑橋接制劑的安全性的，也就意味著基于改良目的，擬改良制劑通常不需要開展額外的非臨床研究毒理學以支持臨床研究。這類改良的情況，擬改良制劑通常采用與原研制劑相同的給藥途徑，不改變體內的藥代動力學和組織分布特征。如不改變給藥途徑的改劑型口溶膜品種，以提高用藥依從性的。

對于上述這類改良情形，改良制劑需要與被改原研制劑就關鍵進行質量屬性進行全面對比。需依據原研質量標準控制已知雜質的限度，且雜質譜要與被改原研制劑一致。未知雜質需要參照ICHQ3B進行制定，對于超過鑒定限的，需要進行鑒定；超過界定限的，需要進行安全性研究或優化處方工藝。

情形2：不依賴于被改原研制劑的安全有效性數據的，即通過自行開展非臨床毒理學研究以支持臨床研究的。

雜質控制策略：通過自行開展非臨床毒理學研究以支持臨床研究的，這類改良的情況，通常擬改良制劑改變了體內的藥代動力學和組織分布特征，以達到預期的臨床改良目的。

對于上述這類改良情形，臨床試驗樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平。也就是說擬改良制劑的最終雜質控制限度不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平。因此，對于毒理批次，也就上文提到的動物安全性試驗批次，其雜質水平的含量的控制策略決定了后續產品的雜質控制限度。

溫馨提示：毒理批的代表性以及破壞方式，也是非常關鍵和值得關注的問題。如毒理批破壞方式不合理或者毒理批不具有代表性，那么所開展的非臨床安全性將不具有代表性，很可能不能支持后續的臨床試驗以及本品最終的NDA上市申請。

案例分享：某片劑IND申請時，提供的資料顯示API主藥在水中溶解度非常低（幾乎不溶），制劑規格為300mg、450mg，4周毒理學批次樣品的原料藥（未碾磨）粒徑分布明顯大于臨床批次樣品（研磨處理），數據如下：

上述案例中，毒理批和臨床批次的原料藥處理方式不同，需評估研磨處理后，毒理學安評研究時藥物是否暴露充分，是否支持早期臨床試驗劑量？需關注毒理學樣品原料藥粒度分布、給藥形式等與臨床樣品的可橋接性。如果不能橋接，可能導致安全性風險！

情形3：活性代謝產物的限度如何控制？

由于某些改良品種劑型的特點，與已上市原研制劑比較，改良制劑在特定條件下穩定性相對差一些，導致本品的活性代謝產物比原研制劑增長更快，故需適當放寬該活性代謝產物的限度。那么，2類改良新藥中活性代謝產物的質量標準如何制定？

分析策略：

1、ICHM3中指出，只有在人體代謝產物的暴露量超過藥物相關總暴露量的10%，且在人體中暴露量水平明顯高于毒理學試驗中的最大暴露量時，才需要對該代謝產物進行非臨床評價，以支持Ⅲ期臨床試驗。對于每日給藥量小于10mg的藥物，當藥物代謝產物所占比例更大時，才可能需要對該代謝產物進行非臨床評價。對于一些沒有毒性擔憂的代謝產物（例如，大多數谷胱甘肽結合物），不需要進行非臨床評價。對于確實有安全性擔憂的代謝產物（例如人體特有代謝產物），應根據具體情況具體分析的原則考慮進行非臨床評價。

2、基于上述背景信息，需要我們判斷該活性代謝產物在體內的暴露量的占比情況，而這一信息通常在原研的審評報告中會提到。評估該活性代謝產物在體內的暴露量的占比，以及藥理毒理學研究情況。

3、ICH Q3B（R2）中指出：“對于是動物和/或人體中的重要代謝物的降解產物，通常也視為已通過界定”。因此，從安全性角度考慮，代謝物雜質的限度可以放寬。

案例分享：某2類改良新藥，NDA申請時，擬放寬某活性代謝產物的標準限度。IND申報標準將該雜質作為特定雜質進行控制，由于IND申報階段穩定性數據有限（僅提供加速1月數據），IND申報時暫定將活性代謝產物限度定為0.7%。目前基于多批次自研制劑質量研究以及更長周期穩定性研究結果，擬將活性代謝產物控制限度修訂至1.4%。

審評考慮： 

作為體內活性代謝產物，從安全性角度考慮，控制限度放寬至1.4%未見明顯安全性風險。

審評建議：

1、建議申請人繼續累計穩定性數據，并結合多批次穩定性數據綜合確定限度。

2、同時，結合品種特點，關注活性代謝產物限度放寬對產品特性與關鍵質量控制項目的檢測結果是否有影響。從上述角度完善相關研究，從而進一步確認活性代謝產物限度的合理性。

溫馨提示：由于IND階段研究數據較少，建議IND階段制定合理的標準限度，為NDA標準的制定預留合理的空間。

后記 

對于2類改良型新藥，其藥學研究策略，當然也包括非臨床研究策略以及臨床研究策略一直是困擾同行的問題，通常也是無固定答案的。這是由于2類改良型新藥，情形復雜；同時，也無相關法規明確研究內容。因此我們需要case by case，綜合運用各類法規以及類似案例的改良策略（當然，有時候還需要一些天馬行空的靈感），進行靈活運用。