專家解讀

ISO 18562系列標準“醫療領域中呼吸氣路的生物相容性評估”，已于2017年03月正式發布生效。在此標準發布生效之前，呼吸氣路作為間接接觸病人的醫療器械，一直按照ISO 10993-1標準進行生物相容性評價。這種與組織直接接觸等同的評價方式會導致過度的測試，也會造成可能的有害物質沒有被檢測到。2018年8月，新版ISO 10993-1：2018-醫療器械的生物評估 第一部分：基于風險管理的評估和測試中明確指明：“對于和病人間接接觸的氣路組件，應當使用專屬系列標準ISO 18562進行相關的生物相容性評估”。由此，ISO 18562標準成為有關氣路產品生物學評估的黃金標準。

系列標準實施四年多來，大家都遇到過哪些問題？這些問題如何合理解決？筆者結合標準解讀和實際經驗進行解疑釋惑。

一、氣路類醫療器械生物相容性評估的一般原則是什么？

醫療器械的生物相容性評估是整個風險管理過程的一部分，所有的器械都應該評估生物相容性。評估并不意味著測試。廠商需要根據最終的配方、生產、應用和接觸時間等，進行生物相容性評估和風險識別，得出是否需要任何額外測試的結論。例如，研發器械（部件或配件）與已評估過的器械（部件或配件），具有功能和材料等同性，則不需要進行額外測試。只有當一些局部影響不能用化學表征充分評估，或存在的化學物質沒有足夠的毒理學數據來進行風險評估時，才應該考慮進行生物測試。

為了盡量減少動物試驗，必須對氣路材料進行化學表征，鑒定、定量有關化學成分，并考慮進行毒理評估，推導出每種物質的允許接觸量。如果患者每天接受的劑量低于該化合物的允許接觸量，那么醫療器械就符合該文件的要求。如果劑量超過了允許接觸量，但改變材料或生產工藝不可行，可以通過風險收益分析，確定利大于弊，那么器械也符合這一標準，但應在相應的文件中披露殘留風險。

二、如果評估結果需要額外測試，測試的要求有哪些？

測試的選擇首先應基于預期臨床使用的最差情況。所有測試應根據公認的現有最佳實驗室實踐進行，需要質量體系符合高品質的要求，數據應由有能力的專業人員進行評估，并具有可追溯等數據完整性要求。

試驗應在與臨床相關的環境條件下進行。使用臨床相關的流速和總流量，以及與臨床相關的使用時間。

三、應該使用什么樣品進行測試？一定要是終產品嗎？

測試應該使用器械終產品、組件或者試制樣品、正在評估的部件或配件。如果使用了試制樣品(即用等效方法制造和處理的樣品)，則應考慮試制樣品與終產品或部件之間的差異是否會影響測試結果。如果使用試制樣品代替終產品進行測試，則應通過描述兩種產品之間任何的差異，以及每個差異不會影響終產品生物相容性的基本原理，來進行理論支持。

四、標準為什么規定顆粒物釋放評估？顆粒范圍和限度要求如何？

適中的顆粒物吸入肺部，最初會導致與肺功能下降以及呼吸系統窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘發作)增加有關。后期如果在肺部吸收，則對心血管系統也有影響，所以標準首先規定：所有涉及患者呼吸氣體的通道內表面，都必須根據ISO 18562-2的標準，進行顆粒物釋放的評估。由于小于0.5μm的粒子可以再次經過口鼻呼出，大于10μm的粒子大部分在鼻腔和支氣管上部沉積，很少吸入到肺泡，所以顆粒范圍定義為0.5~10μm。其中規定≤2.5μm的粒子不超過12μg/m3，≤10μm的粒子不超過150μg/m3，測試方法包含過濾稱重法和粒子計數法。

五、標準為什么規定有機揮發物釋放評估？具體的特殊要求有哪些？

由于超過允許接觸量的有機揮發物（VOCs），會對病人產生毒性危害和健康風險，故所有氣體通道都應評估VOCs排放量。至于是否需要測試，則由風險管理過程來評估。

• 標準目前只考察一般VOCs（沸點在50°C到260°C范圍內的有機化合物），沒有包含半揮發性有機物和極易揮發性有機物。限度要求根據器械的使用時間規定，短期接觸器械：≤24小時低于360μg/d；長期接觸器械：24小時內不超過360μg/d ，>24小時但<30 天不超過120μg/d；永久接觸器械：24小時內不超過360μg/d ，>24小時但<30 天不超過120μg/d，≥30 天不超過40μg/d。

• 需要考察的材料一般只包含高分子材料，例如各種塑料和橡膠等（容易產生VOCs）。陶瓷或金屬，不需要對VOCs進行評估和檢測。如果檢測到VOCs，則需要鑒定化合物并確定每種化合物的含量。對濃度低于2μg/m3的化合物（一般VOC的檢出限），則不需要鑒定和識別。

六、標準對冷凝水中的析出物考察有哪些規定和要求？

如果醫療器械氣路中會產生冷凝水，那么材料中的有機雜質和金屬元素可能會滲入其中，被患者吸入后則會產生毒性危害和健康風險。所以根據ISO 18562-4標準，需要對有害浸出物的存在進行風險評估。

評估和測試時需要注意以下要求：

• 器械氣路產生凝結水，并被患者吸入，是一種異常事件和不良臨床實踐，盡量在設計時就要避免。

• 只有患者可以接觸到冷凝水的部分管路才需要進行測試。

• 如果醫療器械已經按照ISO 10993-1進行了組織接觸的生物相容性評估，那么就不需要額外的析出物測試，例如氣管插管。

七、FDA對呼吸氣路的注冊有哪些特殊規定和要求？

2018年6月，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布認可ISO 18562，作為聯邦注冊中的共識系列標準。不過FDA只是部分認可該標準，在某些方面列有特殊的規定和要求：

1、對于有源器械的呼吸氣路，例如呼吸機等，需要額外考察一氧化碳、二氧化碳、臭氧等無機氣體。

2、對于ISO 18562-4 凝析水中的可瀝濾物分析，FDA不認可僅僅使用水作為提取溶劑，需要按照ISO 10993-18標準另外評估考察半極性和/或非極性溶劑的可浸提物研究情況。

對于ISO 18562暫未涉及的藥械組合產品，例如含藥霧化器，需要額外考察藥物相容性以及相關部件的可浸提物/可瀝濾物研究。

由于ISO 18562是全新的系列標準，所以大家在解讀和使用過程中會有很多的問題和疑惑。如果本文沒有涉及到的問題，大家可以留言提問，我們會盡快給予答復和探討，以便大家正確理解和使用該系列標準，使自己的產品更快研發和注冊，搶占市場先機。