[摘要] 通過收集美國FDA網站公布的批準前檢查相關法律法規，研究美國FDA藥品批準前檢查（preapproval inspection, PAI）的發展歷程，重點對美國FDA藥品批準前檢查合規項目手冊及其修訂過程進行分析討論。美國FDA基于風險和科學逐步完善批準前檢查合規項目手冊，以確保上市產品的安全有效和質量可控。建議在進行藥品注冊現場核查時，可從全生命周期的考量出發，確定核查要點，同時強化風險管理意識，加強交流和協作，提升藥品注冊核查的質量和效率。
為保證人民用藥安全，確保上市產品的安全有效和質量可控，美國FDA從20世紀90年代開始進行注冊批準前檢查(preapproval inspection, PAI),至今已有30多年的歷史，PAI由藥品審評和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)發起，監管事務辦公室(Office of Regulatory Affairs, ORA)執行。為了指導檢查員開展藥品生產設施的PAI,美國FDA制定了PAI合規項目手冊(Compliance Program Guidance Manual 7346.832 Preapproval Inspections, CPGM7346.832)[1]。自首次發布以來，隨著行業整體水平的不斷提升和科學認知的持續深入，美國FDA正不斷優化內部機構，引入先進理念，并基于風險對CPGM 7346.832進行了多次重大修訂，如根據2002年提出的基于風險的倡議[2],修訂檢查范圍從全面檢查過渡到基于風險的檢查；根據數據完整性方面發現的問題[3],修訂檢查目標增加數據可靠性，從關注藥品生產質量管理(current good manufacture practices, CGMP)合規性到更加關注產品本身[4];為提高審評和檢查的效率，納入2017年提出的綜合質量評估(integrated quality assessment, IQA)團隊[5];再到為應對復雜環境的影響，引入2021年提出的新的設施評估工具-遠程交互評估(remote interactive evaluation, RIE)[6],以及為了提高監管的科學性，增加合規目標“藥品研發質量承諾”和全生命周期的考量等[1]。采取多種措施以應對復雜多變的環境帶來的挑戰，確保按時限高效地完成PAI。本文通過對美國FDA PAI的介紹及對CPGM 7346.832的分析和討論，以期為我國藥品注冊核查工作提供參考和借鑒。
1、 美國FDA PAI發展歷程
1.1 PAI的由來
1984年，美國通過的《Hatch-Waxman法案》,又名《藥品價格競爭與專利期補償法》,在給予專利藥專利期延長和法規獨占期補償的同時，也為仿制藥提供了簡化申請的途徑，仿制藥產業方興未艾。在利益的驅使下，一些制藥企業為搶首仿，不惜造假和/或編造申報資料數據。許多仿制藥生產商未開展或采用參比制劑代替自制制劑進行體內生物等效性試驗，行為極其惡劣。與此同時，部分制藥企業為了獨占市場，拖延競爭對手產品上市，賄賂美國FDA官員使其延遲或加速產品審批。為應對上述問題，美國FDA在中-大西洋地區首先實施了藥品注冊PAI,并于1990年10月發布了第1版CPGM 7346.832 PAI[2],自此結束了基于誠信的藥品審批制度，取而代之的是除GMP合規性外，在藥品注冊申請批準前，美國FDA還會對遞交的所有數據的充分性和準確性進行審查。
1.2 PAI發展歷程中的重大變革
自CPGM 7346.832實施以來，藥品注冊PAI逐步發展為基于風險、從產品本身出發的全生命周期的管理。隨著發展和理念的轉變，CPGM 7346.832 PAI合規項目手冊也在不斷修訂完善。以下主要從檢索到的幾次重大的修訂來闡述其發展歷程。
與20世紀90年代中期相比，美國FDA收到的新分子實體和生物制品許可申請的數量急劇下降，而仿制藥申請數量卻在穩步上升，為了鼓勵企業改變投資方向和強化創新，2002年美國FDA發起了一項為期2年的倡議，即“21世紀GMP,一種基于風險的方法”[7],鼓勵使用基于風險和科學的監管方法提升產品質量，并促使監管現代化。2003和2004年修訂的CPGM 7346.832很好地體現了這一倡議，并引入了基于風險的方法[2]。修訂后的合規項目手冊給予了地區檢查辦公室更大的靈活性，使其可以根據企業的合規歷史和申報情況等決定是否需要PAI。該版本的合規項目手冊還刪除了治療窗窄的藥品、最常用200種處方藥的仿制藥檢查類別等，通過風險評估減少了PAI的數量。該版本的合規項目手冊的檢查目標主要圍繞生產工藝、重新加工/返工、分析實驗室、物料、廠房設施設備、包裝和標簽等幾個方面，更關注CGMP合規性，不批準的情形也主要是嚴重偏離CGMP的問題或其他影響PAI的情形。
2005年，美國FDA收到Able質量控制實驗室人員的投訴舉報，稱Able Laboratories存在數據可靠性問題。該企業此前已接受過7次PAI,且均未發現任何偽造的證據。美國FDA通過對Able Laboratories電子數據的檢查，發現其存在嚴重的數據可靠性問題[3]。2010年5月實施的CPGM 7346.832修改了檢查目標[4],除商業化生產條件與申報的符合性外，還增加了數據可靠性。同時該版本的合規項目手冊繼續完善基于風險的策略，優化了評估項目，采用決策樹進行風險評估以判定是否需要開展PAI。該版本的合規項目手冊還細化了不批準的情形，除CGMP合規性外，同時關注品種本身的研究情況，如關鍵臨床或申報批次的設備或工藝參數與注冊批所用工藝的差異，申請中承諾事項的執行情況、方法學驗證或確認過程的問題會引發產品或API穩定性的問題，或與穩定性研究相關的重大失敗情況等。與2005年修訂版本相比，該版本的合規項目手冊有了重大的變化，也是后續版本修訂的基礎。
隨著制藥行業的不斷發展，審評審批中存在的問題也日益突出，CDER和ORA的交流不暢及反饋程序復雜，使得檢查或重新檢查后合規狀態的更新速度緩慢，進而影響了產品批準與上市的時間。2017年9月，美國FDA發布了《人用藥設施評估和檢查計劃綜合運營方針(ConOps)》[5],組建由審評和現場檢查人員共同組成的“綜合質量評估(integrated quality assessment, IQA)”團隊，以更加全面、細致地考慮所有可能的風險，通過加強協調溝通機制以解決懸而未決的質量問題。此外，ConOps還概述了CDER和ORA在人用藥品設施評估和檢查中的角色和職責。2019年修訂的CPGM 7346.832[8]突出了美國FDA項目整合和機構改革方面的變化，納入了IQA團隊，明確了工藝和設施辦公室(Office of Pharmaceutical Quality, OPF)及藥品質量辦公室(Office of Pharmaceutical Quality, OPQ)等新機構在PAI中的職能以及ORA的新工作職能等。該版本合規項目手冊引入了數字化的理念，通過信息化平臺panorama進行風險評估，削減了人為因素可能帶來的影響，并增加了潛在官方行動指示(pOAI)的報告職責，明確指出如果檢查范圍包括CPGM7356.002,即涉及已上市產品，并且發現可能導致官方行動的指示，應盡快在Panorama平臺中錄入pOAI警示，以便及時采取措施，將風險有效傳遞至已上市品種，從而及時有效地降低可能給患者帶來的風險。
受全球新型冠狀病毒肺炎疫情流行等因素影響，2020年起美國FDA監管效率降低。對制藥企業，尤其對生產API和制劑的工廠產生了重大的影響，甚至影響了藥品的可及性。美國政府問責辦公室呼吁美國FDA考慮現場檢查的替代方法以解決積壓問題。2021年美國FDA發布了《設施遠程評估指南》[6],2022年9月美國FDA再次修訂CPGM 7346.832[1]。本次新修訂的版本提出了新的設施評估工具——RIE,合規目標增加了“藥品研發質量承諾”,引入了ICH Q12藥品生命周期管理的理念和考慮，凸顯了對企業全生命周期中風險識別、評估和控制能力的高度關注。
2、 分析與討論
2.1 檢查目標和范圍
隨著行業的進步，CPGM 7346.832的檢查目標也在不斷適配修訂，重心由CGMP合規性過渡到產品本身，并基于風險確定PAI的檢查范圍，開展針對性的檢查(見表1)。CPGM 7346.832在每個檢查目標項下列舉了包括檢查思路、重點、可能存在的問題及檢查依據等方面的建議。如目標3數據可靠性，建議從關鍵數據出發，關注異常事件及企業采取的措施，分析引起數據可靠性的原因，進而發現企業在風險識別、分析和控制上的不足，窺一斑而知全豹。
為適應醫藥行業不斷發展的需要，國內藥品注冊核查的目標也在不斷迭代修訂。根據我國新版《藥品注冊管理辦法》[9],注冊核查是指核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，具體細化為研制現場的9個核查要點和生產現場的6個核查要點[10]。為使藥品注冊核查工作高效化、風險可控、更好地為審評提供技術支撐，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)也在不斷探索嘗試新的模式，基于藥品注冊核查的目標，通過風險分析確定被核查單位、核查方式及核查要點。在現場核查時，可根據被檢查單位的合規歷史、品種因素、場地因素等確定核查要點。通過發現的問題，延伸擴展至企業在風險識別、分析和控制等方面可能存在的不足，有的放矢，增強核查的針對性，提升藥品注冊核查的效率。
2.2 檢查方式
受全球新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，2022年10月實施的CPGM 7346.832增加了RIE的檢查方式，以期應對形式復雜的環境變化。某些情況下，美國FDA可能會選擇RIE或在PAI之前進行RIE,RIE的結果可用于支持上市申請和補充申請，為按時限完成PAI提供了多一層保障。在新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間，核查中心也創新性地利用中國制度的優勢，采用了聯合各省級藥品監督管理局的方式共同開展藥品注冊核查。同時采用遠程非現場的方式對部分品種進行了境外非現場檢查，通過檢查對JW Life Science Corporation的脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液、UCB Pharma S.A.的左乙拉西坦注射用濃溶液和GlaxoSmithKline(Ireland)Limited的度他雄胺軟膠囊采取了暫停進口、銷售和使用的處理措施[11,12,13]。特殊時期，對督促國外藥品上市許可持有人和生產企業遵守我國的法律法規和技術標準起到了積極的促進作用。為提高藥品注冊核查的抗風險能力和核查效率，可結合境外非現場檢查的經驗，結合上市后監管，通過申請人提交的申報資料提前了解品種特性，同時結合被核查單位的合規歷史等提前介入，識別和確定可能存在的風險及現場核查時需重點關注的內容，在藥品注冊任務繁重而核查資源不足的情況下提升藥品注冊核查的質量。
2.3 結果判定
美國FDA的合規項目手冊中列明了應簽發483表格的缺陷項和判定為不通過的情形，指導檢查員對發現的問題的嚴重情況進行分析和認定。對于需CDER進一步評估的情形或問題，ORA會給出暫不批準的建議，待企業通過有效的糾正與預防措施實現對風險的控制后，可能會更新PAI的建議，以促使企業更加重視存在的問題和不足，積極改進。國內的核查要點及判定原則列舉了需要關注的內容以指導藥品注冊核查，針對注冊核查中存在嚴重偏離藥品生產質量管理規范等相關法律法規的情形，或存在嚴重的數據可靠性等問題且導致對藥品質量評價產生影響時，認定為“不通過”。在現場核查過程中，可參考《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》[15]中的缺陷定義和列舉以及CPGM 7346.832中提出的問題類型及級別判定，根據國內的核查要點及判定原則給予最終的結論。
2.4 風險傳遞
風險的識別、評估、控制、審核和溝通是質量風險管理程序的關鍵內容。如何通過有限的監管識別的風險來確保風險的控制是基于風險開展核查的核心所在。根據CPGM 7346.832,檢查組在進行PAI時，如發現企業在CGMP合規性和數據可靠性等方面存在重大問題，可擴大檢查范圍至CPGM 7356.002藥品生產檢查涵蓋的內容。如果在擴大檢查期間發現了上述問題，提示該場地生產的所有產品均有潛在風險，ORA會建議CDER啟用注冊誠信政策(AIP)或者建議制定有因檢查計劃以進一步明確發現的問題及涉及范圍。如發現在投訴處理和上報規程方面存在重大問題，可考慮根據CPGM 7353.001對上市后不良反應報告系統進行檢查。根據PAI發現的問題采取擴大檢查范圍等措施，以傳遞并確認企業可能存在的系統性風險。
國內藥品注冊核查過程中，如果發現企業有違法、違規的情況，應及時移交當地藥品監管部門處理，并在報告中予以專項說明。核查結束后，核查中心會通過“藥品注冊現場核查問題表”將檢查組發現的問題及風險傳遞給省級藥品監督管理局，使省級藥品監督管理局除通過日常監管外，還可借助藥品注冊核查來識別轄區企業潛在的風險，監督企業及時落實整改措施。核查中心綜合現場核查報告及省級藥品監督管理局監督落實的整改情況等，將注冊核查情況和核查結果反饋給國家藥品監督管理局藥品審評中心(簡稱藥審中心),并提醒藥審中心重點關注尚需進一步完善的問題，從而將藥品注冊核查的風險傳遞給日常監管的省級藥品監督管理局和負責審評的藥審中心，實現對已上市產品和其他在審品種的風險控制。藥品注冊核查發現的偏離生產質量管理規范的情形，如無合理解釋而棄用記錄和數據，或以其他方式選擇性地使用記錄和數據等問題，提示企業在整個質量管理體系方面可能存在不足，尤其是非品種因素的不通過情形，通常反映了已上市品種可能存在的嚴重風險，在現場核查過程中應予以重點關注，從而將單次核查識別的風險有效傳遞至被核查單位的其他品種，通過有限的監管輻射更大的范圍，為基于風險的核查模型提供可靠有效的依據。
2.5 溝通交流
ORA和CDER在PAI的全流程上始終保持良好的溝通交流機制。根據ConOps[6],CDER在收到藥品注冊上市申請后會組建IQA團隊，該團隊包括審評員、CDER藥品生產評估辦公室(Office of Pharmaceutical Manufacturing Assessment, OPMA)生產評估員和ORA代表等。在開展PAI前，IQA團隊以患者為中心，評估可能影響安全性和有效性的風險，并據此建議開展PAI的必要性。OPMA 生產評估員收集來自IQA團隊關于現場處理這些問題的見解和建議，并以書面形式傳遞給ORA的批準前項目經理(preapproval program managers, PAMs)和檢查員，以便其制定個性化的檢查方案。針對檢查中發現的問題，檢查員通?？芍苯酉騉PMA生產評估員以及ORA的PAM提出。在檢查結束后，IQA團隊通過審核檢查報告、483表格、企業整改回復、檢查組建議等內容，確定影響注冊申請審批的關鍵問題并提出建議。CDER綜合評估后將最終的批準建議和考量反饋給ORA,以便于ORA更好地了解審評關注點，使檢查更有針對性。CPGM 7346.832 附錄中還列舉了CDER和ORA在不同階段的協作模式，指導團隊成員開展有效的溝通以解決發現的問題。
審評、核查和日常監管的密切溝通有助于核查前的風險識別、核查中的問題判定及核查后的反饋和落實。藥審中心將識別的風險傳遞給核查中心，有利于核查中心基于風險確定核查場地、核查范圍和核查要點，快速制定個性化核查方案，使檢查組做到有的放矢，開展針對性的核查。核查過程中，良好的溝通可為檢查組針對發現的重大問題或疑問提供更多的思路和解決途徑，也便于監管部門及時采取措施。核查結束后，核查中心將需要提醒審評關注的內容反饋給藥審中心，尤其是不通過的情形，以助力審評，使有限的資源得到最大化地利用。同時藥審中心對核查發現問題的反饋可助力于核查中心加深核查發現問題對審評影響程度的把握和判定，適配核查的方向和內容，更好地發揮“眼睛”的作用。
2.6 全生命周期的考量
新修訂的CPGM 7346.832[1]還引入了全生命周期管理的理念，以期減少因上市后變更而發起的PAI數量，使監管順應行業的發展，更加科學化。如在目標1商業化生產條件中引入了既定條件(established conditions, EC);目標2與申報的符合性中，增加了風險管理系統實施的確認，確保在整個產品生命周期中能持續有效地識別、評估、處理發現的風險(例如：交叉污染；摻雜；有害雜質如亞硝胺、亞消化劑、亞硝酸鹽、硝酸鹽和疊氮化物)并將其傳遞給企業的管理層和美國FDA;引入了目標4藥品研究質量承諾，美國FDA可借此收集信息用于數據分析或內部趨勢分析，助力PAI風險因素的識別。美國FDA指出成熟先進的藥品質量體系(pharmaceutical quality system, PQS)是持續合規及生產質量可控的保證。新修訂的合規項目手冊允許美國FDA評估企業PQS的某些方面，并深入了解企業用于持續系統改進的既定流程，注重風險的識別和控制的能力，關注研發階段的設計和考量等，為減少上市后變更的監管提供有力的支撐。我國已于2017年加入了ICH,在藥品注冊核查時可借助ICH Q8藥物研發、ICH Q9質量風險管理、ICH Q10藥物質量體系(PQS)和ICH Q12藥品生命周期管理的技術和監管考慮等指導原則提出的理念，關注研發階段的設計和考量等，通過發現的問題進一步擴展、判定企業在風險識別、評估和控制方面的能力，為減少對已上市產品變更的監管累積數據。
3、 思考和啟示
CPGM 7346.832自首次發布以來一直在不斷修訂和適配中，每次的修訂均體現了監管部門對已暴露問題的態度、對可能發生問題的關注和重視以及監管科學性等方面的考量。國內的藥品注冊核查同樣如此，齊齊哈爾第二制藥有限公司假藥事件、安徽華源公司欣弗事件、藥物臨床試驗數據自查核查等[16],不僅促使了注冊核查相關程序等的修訂和調整，也凸顯了注冊核查的重要性。為了應對藥品醫療器械審評審批中存在的問題，國務院辦公廳印發了關于建立職業化專業化藥品檢查員隊伍的意見[17],提出要著眼于藥品監督檢查工作體系的建立和檢查員的培養。同時，為了加強國際合作，與國際接軌，2021年9月國家藥品監督管理局正式致函藥品檢查合作計劃(PIC/S)[18],申請啟動預加入程序，多措并舉，助力國內藥品檢查能力的提升。
藥品注冊核查本身也是質量風險管理的過程，為確保核查的力度和效力[19,20],開展藥品注冊核查時，可吸取過往的經驗，學習國內外監管機構或組織發布的現場核查相關的合規手冊和指南文件等，從全生命周期的角度出發，增加風險識別、評估和控制的能力[21],同時加強與各方的溝通交流，實現風險的有效傳遞，提升核查的力度、質量，確保按時限、科學、高效地完成藥品注冊核查任務，保障人民的用藥安全。
