引言：

大家有沒有遇到過這樣一些產品，產品的中間產品pH與成品pH差別往往較大，或者同一產品配制時藥液pH相同歷經過濾、灌裝、凍干后得到的成品pH有時候差別也比較大，我們如果不去深究其中緣由，而是一味的通過控制中間產品pH想得到理想的成品pH，這樣做往往事倍功半，今天就讓我們一起來揭開產品pH偏移的神秘面紗。

1、產品pH偏移

凍干產品pH偏移是指凍干產品在凍干過程中pH發生顯著的改變，導致凍干制得的最終產品的pH不符合質量標準。

產品中添加了大量的揮發性強酸、強堿，強酸、強堿由于濃度過高，在灌裝、凍干過程中大量揮發，導致凍干制得的最終產品pH不符合質量標準。

產品中添加的酸堿與產品的某一組分發生化學反應，在灌裝、凍干過程中化學反應大量的消耗酸堿，導致凍干制得的最終產品pH不符合質量標準。

產品中添加的酸堿與外界的某一組分發生化學反應，在灌裝、凍干過程中化學反應大量的消耗酸堿，導致凍干制得的最終產品的pH不符合質量標準。

2、產品pH偏移發生的階段

凍干產品的制備一般分為稱量、配制、過濾、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝這幾個步驟，其中配制、過濾、灌裝、凍干對產品pH影響較大。

配制階段：配制階段需要控制中間產品的pH，需要考慮產品的pH在后續步驟的變化情況，保證制得成品的pH符合質量標準，有效的中間產品pH控制，對成品的pH影響較小。

過濾階段：藥液過濾屬于一過性，藥液過濾時間短暫，在小試研發階段需要考察濾芯與藥液的相容性，保證濾芯與藥液的相容性良好，選擇的濾芯不影響藥液的性狀、pH、含量、有關物質等指標，過濾階段對成品的pH影響較小。

灌裝階段：灌裝階段藥液長時間存放于無菌儲罐、緩沖罐及西林瓶中，時間長達數小時到十幾小時不等，如果產品中添加了某些揮發性的強酸、強堿，或產品中添加的強酸、強堿與產品或外界的某一組分發生化學反應，灌裝階段則對成品的pH影響較大。

凍干階段：預凍階段的藥液由于水分先凝結，溶質相當于在濃縮，如果產品中添加的強酸、強堿與產品或外界的某一組分發生化學反應，這時候由于溶質濃縮會加快這一化學反應，一次干燥、二次干燥階段，某些揮發性的強酸、強堿會在溫度、負壓的作用下加速揮發，所以凍干階段對成品的pH影響較大。

3、如何避免產品發生pH偏移

①：容易揮發的強酸、強堿可替換成既具有緩沖能力又不易揮發的酸堿。

②：易與產品的某一組分發生化學反應強酸、強堿可替換成不易與產品組分發生化學反應的酸堿，或者通過控制生產時限、優化生產工藝降低對強酸、強堿的消耗。

③：強酸、強堿易與外界的某一組分發生化學反應可以通過在配制、過濾、灌裝階段持續通入惰性氣體，通過減少強酸、強堿與外界組分的接觸來降低對強酸、強堿的消耗。

4、實例解析

（1）初始處方工藝：

處方：

工藝：

1. 配制、過濾

1.1 配制 2mol/L鹽酸溶液（臨用配制）和2mol/L氫氧化鈉溶液。

1.2 燒杯中加入配制總體積80%的室溫注射用水。

1.3向燒杯中加入25.0 g的甘露醇，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間10 min。

1.4向燒杯中加入12.5 g的API，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間15 min。

1.5測定pH值：7.32，攪拌狀態下用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至11.0±0.2，藥液pH值：11.03，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間5min。

1.6 向燒杯中加入室溫注射用水至全量，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間10min。

1.7 藥液過0.22μmPES濾膜，藥液pH值：11.01。

2. 灌裝、半加塞

2.1將過濾后的藥液灌裝至7ml注射劑瓶中，半加塞推入凍干機。

3. 凍干

3.1根據以下凍干曲線進行真空冷凍干燥。

4. 軋蓋

4.1將出箱的制品軋蓋、檢測。

理化性質檢測：

自制制品1與參比制劑的性狀、水分、復溶時間及含量無明顯差異，但是自制制品1的 pH值為9.71，參比制劑的 pH值為10.56，制劑成品pH值的標準為10.0~11.0，自制制品1在灌裝、凍干階段pH值下降明顯，超出制劑成品pH值的標準。

根據后續相關研究發現在藥液配制階段調節pH時加入了大量的氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液在后續過濾、灌裝、凍干階段與空氣中的二氧化碳產生了化學反應（2NaOH+CO2=Na2CO3+H2O）生成了碳酸鈉和水，氫氧化鈉被大量消耗，導致制劑成品pH值低于標準規定。

查明原因后，對工藝進行優化（在配制、過濾、灌裝過程中使用氮氣置換空氣），盡量減少在過濾、灌裝、凍干階段與空氣中的二氧化碳的接觸，從而減少對氫氧化鈉的消耗，從而保證制劑成品pH值符合標準規定。

（2）優化處方工藝：

處方：（處方保持不變）

工藝：（優化工藝）

1. 配制、過濾

1.1 配制2mol/L鹽酸溶液（臨用配制）和2mol/L氫氧化鈉溶液。

1.2 燒杯中加入配制總體積80%的室溫注射用水，水中通入氮氣，氮氣壓力0.15±0.05MPa，時間10min。

1.3向燒杯中加入25.0 g的甘露醇，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間10 min。

1.4向燒杯中加入12.5 g的API，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間15 min。

1.5測定pH值：7.28，攪拌狀態下用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至11.0±0.2，藥液pH值：11.01，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間5min。

1.6 向燒杯中加入室溫注射用水至全量，攪拌轉速200 r/min，攪拌時間10min，攪拌的同時水中通入氮氣，氮氣壓力0.15±0.05MPa，時間10min。

1.7 藥液經氮氣過0.22μmPES濾膜，藥液pH值：10.99。

2. 灌裝、半加塞

2.1將過濾后的藥液灌裝至7ml注射劑瓶中，灌裝過程氮氣保護，半加塞推入凍干機。

3. 凍干

3.1根據以下凍干曲線進行真空冷凍干燥。

4. 軋蓋

4.1將出箱的制品軋蓋、檢測。

理化性質檢測

自制制品2與參比制劑的外觀、水分、pH值、復溶時間及含量無明顯差異，理化指標均符合制劑成品的質量標準。

自制制品2通過充填氮氣工藝，將與藥液接觸的空氣置換成了氮氣，凍干時采用低溫進料，減少了藥液與空氣中的二氧化碳的接觸，從而降低了對藥液中氫氧化鈉的消耗，保證了制劑成品pH值符合質量標準。

5、總結：

導致產品pH偏移的原因多數可以歸因于：

①：產品中加入了揮發性強的酸堿，生產過程中大量揮發；

②：產品中添加的酸堿與產品的某一組分發生了化學反應被大量消耗；

③：產品中添加的酸堿與外界的某一組分發生化學反應被大量消耗；

如果產品的pH明顯發生了偏移，通過控制中間產品pH難以進行糾偏，可以探究造成產品的pH明顯發生了偏移的原因，然后采取相應措施，采取的措施包括不限于：

①：將揮發性強的酸堿替換為揮發性弱的酸堿；

②：產品中添加的酸堿不易與產品或外界的組分發生化學反應，即使可能發生化學反應，可以通過優化處方工藝，減少相互的接觸時間，降低反應程度，通過這些措施來得到理想的成品pH；