新藥優勢晶型推薦中，上下游部門可能更傾向于無水物晶型，尤其排斥通道型水合物晶型，這有一定道理，但也可能會造成決策上“誤判”。
廣義上，雖然水合物屬于溶劑化合物，但水合物和有機溶劑化物在藥物中的成藥性差距很大。歐洲藥典收錄的固體化學藥物中，水合物藥物占34%，而據統計僅5個品種的原料API采用溶劑化物晶型上市：曲美替尼（DMSO溶劑化物）、卡巴他賽丙酮注射劑（丙酮溶劑化物）、達格列凈（丙二醇一水合物）、雷迪帕韋（API丙酮溶劑化物，噴霧干燥制備無定型固體分散體中脫除丙酮）、地瑞那韋（API乙醇溶劑化物）。
溶劑殘留導致的潛在毒副作用，極大限制了溶劑化物晶型的成藥，而水合物不存在上述顧慮。那選擇水合物晶型需要關注那些點呢？本文通過介紹不同類型已上市藥物水合物晶型，為新藥晶型中水合物的選擇，提供借鑒參考。
（1）馬來酸奈拉替尼：獨立位點型水合物
奈拉替尼（neratinib），原研惠氏，商品名Nerlynx，藥用晶型為水合物II形。原研晶型專利保護了水合物II形，而無水物I形無權，擬保護其制備方法。XRD分析結合圖1的DVS曲線顯示，在室溫條件下，RH＞40%情況下，無水物I形逐步吸水轉變為水合物II形；在RH＜10%后，水合物II形逐步脫水變成無水物I形。即無水物I形和水合物II形在不同濕度下，可相互轉化。
圖1無水物晶型I 的DVS(來源文獻1的專利)
馬來酸奈拉替尼DVS圖譜呈現“跳躍性”變化且吸附/脫附曲線遲滯（Hysteresis）明顯；DSC起始脫水溫度較高（>80℃），TGA脫水臺階“較陡”（圖2熱分析曲線），上述特點符合“獨立位點型水合物”特征（關于溶劑化物分類，可詳見藥事縱橫推文“假多晶型真的有用-溶劑化物晶型分類及應用”）。獨立位點型水合物，晶型中水含量相對固定，也稱之為計量化學比水合物：馬來酸奈拉替尼為一水合物晶型，水含量為2.5%。
評價奈拉替尼選擇水合物晶型作為藥用晶型的原因：1，水合物在較寬的濕度范圍內（RH≥10）比無水晶型更穩定；2，制劑處方中，有水存在，利于水合物晶型的穩定存在（若采用無水形式，會在水存在下轉化為水合物形式）；3，獨立位點型水合物，水含量穩定，質量控制及制劑包裝相對簡單。
根據研發經驗，新藥晶型研究中，獨立位點型水合物，推薦后續制劑開發概率非常高，等同于無水物晶型考慮評估。
圖2無水物I形和水合物II形的熱分析圖譜(來源文獻1的專利)
（2）氫溴酸替格列汀（teneligliptin）：通道型水合物
氫溴酸替格利汀，原研是日本藥企田邊三菱制藥株式會社。藥用晶型為水合物晶型，限定為1.5水合物-二水合物晶型。 在晶型專利保護中，權利要求保護“1.0至2.0水合物的晶體”，雖然上述晶型專利在中國已失效，但在日本本土依然有效并申請獲得5年的專利期限補償，預計晶型專利保護至2031年2月[3-4]。圖3給出了氫溴酸替格利汀在不同濕度下，水含量的摩爾數，曲線特點為水含量連續變化，吸附和脫附幾乎無滯后性，符合通道型水合物的特征。
圖3 氫溴酸替格列汀水合物的DVS圖譜（來源文獻2專利）
通道型水合物與吸附水區分起來，相對來說難度較大，因為二者DVS曲線上的特征上基本一致且XRD圖譜在不同濕度下，均無明顯變化。但通道型水合物定義是結晶水，本質上水分子是進入了晶胞結構，與主體藥物分子間存在弱相互作用，因此脫除過程相比吸附水來說，需要更多的能量，體現在熱分析上的話，即DSC會有明顯的“相變過程”即脫水吸熱峰。通道型水合物，因為水含量的變化性，即形成非計量化學比的水合物，其在藥物生產和儲存質控更復雜些，相對于獨立位點型水合物，確實是遭“嫌棄”的一種水合物形態。
評價替格利汀選擇通道型水合物晶型作為藥用晶型的原因：1，沒得選，僅開發出這一種固體形態；2，雖然是通道型水合物，但在較低的環境濕度下（RH≥10%），水含量即可控制在1.5水合物-二水合物之間，大大提高了生產和儲存過程中質控的可操作性。
（3）沙庫巴曲纈沙坦鈉（LCZ696）：通道型水合物+絡合型水合物
LCZ696是第一個且唯一個已上市的藥-藥共晶，成為諾華公司抗心衰“重磅炸彈級”的藥物，藥用晶型是半五水合物晶型。文獻5中，詳細解釋了LCZ696水合物晶型類型：80%的水分子為通道型水合物（對應二水合物，含水量隨濕度0-4%區間波動），XRD無法區分這部分水合的程度；20% 水分子為絡合型水合物（對應半水合物，含水量為0.9%），這部分水分子，對于維系整個超分子共晶結構非常重要，脫除后晶胞即發生坍塌。
圖4 LCZ696單晶：C-灰色，N-淺藍，O-紅色，Na-紫色，水分子-綠色（來源：文獻5）
LCZ696通道型部分的水合物，可以通過DVS觀察到水分的變化，而絡合型的半水合物則在DVS上無法檢測到。圖5的DVS顯示，RH=10-60間，通道型水合物含水量相對穩定，而在RH≥70%后，共晶分子即發生嚴重引濕至潮解，因此該品種API儲存和包裝是需要考慮密封，同時不得不感嘆，科學的藝術性：藥物的含水量剛剛好，滿足成藥，過猶不及。
圖5：LCZ696水合物晶型的DVS圖譜（API）
評價LCZ696選擇水合物晶型作為藥用晶型的原因：1，超分子晶體，本身形成晶體困難，絡合型水合物水分子的存在，對于維系超分子結構的穩定作用較大。2，通道型水合物，在較寬泛的濕度范圍類水含量變化不大，生產和儲存過程中質量控制可行性強；3，諾華固體形態開發中，僅僅開發了半五水合物晶型和無定形，無定形樣品易潮解，水合物晶型是相對最優選。
總結：獨立位點型、絡合型水合物屬于計量化學比的水合物，評估其是否作為優勢晶型，與無水物晶型決策流程一致。而通道型水合物，則需要額外考慮生產和儲存過程中了質量控制的問題。
參考文獻：
[1] CN 200880118789.3 惠氏公司來那替尼晶型專利
[2] CN 200680004865.9 田邊三菱制藥公司 氫溴酸替格利汀晶型專利
[3] https://www.j-platpat.inpit.go.jp/日本專利局官方網站
[4] 顧東蕾, 潘曉梅, 楊靜. 日本藥品專利期限補償制度對中國新藥研發的啟示[J]. 中國新藥雜志, 2021.
[5]Feng L, Karpinski P H, Sutton P, et al. LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex[J]. Tetrahedron letters, 2012, 53(3): 275-276.
