冷凍干燥技術憑借其在保持熱敏性藥物穩定性方面的獨特優勢，已成為生物制劑和復雜化學注射劑生產的核心工藝。該技術的核心價值在于通過低溫脫水有效抑制藥物降解反應，延長產品有效期。但凍干注射劑開發的成功與否，很大程度上依賴于其輔料體系的科學設計。統計數據顯示，在美國FDA已批準的凍干注射劑中，約24%的配方未使用任何輔料，而在剩余的76%中使用輔料的配方中，凍干賦形劑（65%）與緩沖鹽（31%）占據了主導地位，其余則包括增溶劑、抗氧劑、pH調節劑等多種功能性輔料。這一分布凸顯了輔料在凍干制劑中的普遍性和重要性。

一、凍干輔料的核心功能與分類

凍干賦形劑是凍干制劑中最常用的輔料類別，其主要功能是維持凍干過程的結構完整性。當藥物溶液中總固體含量低于2%時，藥物結晶或凍干過程中的冰晶升華易導致藥餅塌陷，使殘留水分升高，進而加速主藥降解。甘露醇因其良好的結晶性和較高的共晶點成為首選賦形劑，可形成穩定的α、β或δ晶型支撐結構。而非晶態賦形劑如蔗糖、海藻糖則通過高玻璃化轉變溫度（Tg）阻止結構塌陷，尤其適用于蛋白質等生物制品。人血白蛋白作為凍干保護劑可有效保護神經生長因子（NGF）的生物活性；而在紅細胞的凍干保存中，15%海藻糖可使凍干前后脂質體粒徑變化最小，顯著優于其他保護劑。

緩沖鹽體系對pH敏感型藥物的穩定性至關重要。常用的有枸櫞酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽等，其選擇需兼顧溶液態與固態下的雙重穩定性。例如，磷酸鈉在低溫下易結晶析出，導致凍干過程中pH偏移；而藥物如莫西普利在溶液中最穩定的pH為2，但在凍干固體狀態下需維持pH≈8才能抑制水解。因此，緩沖鹽種類和濃度的選擇需通過凍干全程的pH穩定性模擬試驗來確定。

增溶類輔料主要用于改善難溶性藥物的制劑可行性，主要包括：

表面活性劑：通過膠束增溶，但高濃度會干擾甘露醇結晶，降低凍干效率；

環糊精衍生物：通過包合作用增溶，且對凍干過程干擾小；

有機共溶劑：可提升凍干效率，但需嚴格控制殘留溶劑。

表：凍干注射劑中四類主要輔料的功能與代表物質

二、輔料選擇的四維科學考量框架

(1)安全性：不可妥協的首要原則

凍干注射劑中的輔料必須符合注射用要求，這是輔料選擇的首要考量。在滿足制劑需要的前提下，輔料的種類及用量應盡可能少，并且應盡可能采用注射劑常用輔料。制藥企業可以通過FDAIID數據庫和國家監局藥品審評輔料數據庫，查閱常用凍干注射劑的輔料使用情況，如最大用量、使用途徑等。

對于已有注射使用歷史的輔料，若擬定輔料用量可能超出相應給藥途徑的歷史最大使用量，制藥企業應提供相關安全性數據等資料。目前，《中國藥典》中收載的注射用輔料非常有限，評估輔料是否滿足注射要求，需要從多個方面進行考量。首先，要關注所選輔料在注射途徑的使用經驗和歷史，包括輔料種類和用量。其次，應對微生物負荷和內毒素進行適當控制。最后，還需要考慮輔料用于注射途徑是否存在其他安全性風險，如過敏性問題、與其他藥物在體內相互作用問題等。申請人需要結合適應證、用法用量、用藥周期等，從臨床風險獲益比的角度全面評價該輔料的安全性，并應采取適當的措施降低由輔料引入的安全性風險。

以聚維酮（povidone，PVP）為例，從安全性角度分析其用于注射劑時需要考慮的問題。PVP是N-乙烯基酰胺類聚合物，早期靜脈注射PVP可用作代血漿，但在用于注射劑時，需要評估其在注射途徑的安全性，包括其雜質、穩定性以及對人體的潛在影響等。盡管PVP在某些情況下可用于注射劑，但其用于靜脈注射時能妨礙凝血的過程，存在不安全隱患，因此不宜廣泛用于注射劑中。

(2)處方合理性：基于藥物特性的適配設計

處方合理性是輔料選擇的重要考量因素之一。在完全掌握產品設計要求的情況下，制藥企業必須明確地知道生產符合要求的制劑還需要什么。這包括藥物的溶解度、穩定性、無菌性、劑量濃度、劑型、給藥方便性等等。根據所缺少的部分并結合輔料的性質，選擇合適的輔料。

確定好合適的輔料之后，要評估輔料在功能上確實是有用的，還要關注輔料是否和藥物相容。建議在選擇輔料的時候能夠選出1-2個進行評估，選擇出最合適的輔料。

典型案例為西維來司他鈉，當直接使用西維來司他鈉原料時，殘留的游離氫氧化鈉會催化酯鍵水解；而改用西維來司他原料與磷酸鈉緩沖系統現場成鹽，可消耗游離堿，顯著提升貨架期穩定性。對于仿制藥，除非有充分證據支持，否則應保持與原研的Q1/Q2（輔料種類與用量）一致。

此外，在選擇輔料時，制藥企業應首先選擇已被用于批準的注射劑或者監管部門批準同意的輔料。輔料理論上是“惰性”的，但它依舊是化合物，所以還有一定的活性。對于某些特殊的輔料如氨基氯化汞就必須限制用量。根據給藥途徑和劑量，一些輔料是禁止使用的。例如，腦池內、硬膜外及硬膜注射劑不應含防腐劑。除此之外，還要研究輔料是否會引起組織刺激、溶血，或者對其他的細胞、組織產生毒性。

(3)功能性指標：超越常規質量屬性的深度評價

輔料在凍干過程中的功能性行為直接影響關鍵工藝參數。

晶型特性：甘露醇的δ晶型在聚山梨酯80存在下更易形成，可能影響干燥效率；

水分調控能力：不同賦形劑的吸濕性差異顯著，乳糖作為凍干賦形劑時甲強龍琥珀酸鈉的水解率低于甘露醇，歸因于其更低的殘留水分；

微環境pH：輔料的哈密特酸度（Hammettacidity）影響固體狀態下的藥物降解速率。

(4)輔料質量控制：從源頭保障制劑一致性

關鍵輔料需建立針對性質控策略。

明確商品來源與型號（如PVPK12vs.K30）；

制定功能性內控標準（如甘露醇的晶型、海藻糖的Tg值）；

評估不同供應商輔料的工藝適應性。

尤其對于脂質體等復雜制劑，凍干保護劑（如海藻糖/蔗糖組合）的比例需通過凍干外觀、復溶時間及粒徑穩定性進行優化。

三、復雜制劑中的輔料應用策略與案例分析

(1)脂質體與納米遞送系統

脂質體凍干中，凍干保護劑的選擇直接決定復溶后囊泡完整性。在三七總皂苷脂質體（PNSTFSs）中，以海藻糖：蔗糖：磷脂=3:2:1的比例添加，經80℃預凍及45℃/5Pa升華干燥后，復溶粒徑保持在100nm以內（PDI=0.2），包封率高達95.78%，且6個月內穩定性顯著提升，而凍干氯膦酸鹽陰離子脂質體則通過表面電荷設計增強其在骨髓組織的靶向蓄積。

(2)中藥凍干注射劑

中藥注射劑的輔料選擇需雙重聚焦。

提取純化階段：根據有效成分特性選擇溶劑與吸附劑，如銀杏葉采用70%乙醇提黃酮與內酯，淫羊藿則用水提黃酮與多糖；

成型階段：針對殘留雜質（鞣質、樹脂等）選擇抗氧劑（如EDTA）及凍干支撐劑（如甘露醇葡聚糖復合體系）。

研究顯示，紅景天注射劑采用石油醚脫脂結合50%乙醇滲漉，可顯著降低脂溶性雜質，解決貯存沉淀問題。

(3)生物技術制品：活性保存為終極目標

重組人腦利鈉肽（rhBNP）凍干制劑通過優化緩沖鹽（醋酸鈉）與賦形劑（蔗糖）比例，在維持心血管活性的同時抑制蛋白質聚集。臨床研究證實，其治療難治性心衰時能快速降低中心靜脈壓（30分鐘起效），且不干擾電解質平衡。

四、小結

凍干注射劑輔料的選擇需遵循“安全性優先、功能適配、質量可控”三位一體策略。精簡處方：優先選擇FDAIID數據庫收錄的注射用輔料，并嚴格控制用量；功能導向：深入考察輔料的凍干功能性（如晶型控制、水分吸附）與制劑穩定性關聯；全程控制：從輔料供應商審計到功能性內控標準的建立，實現閉環質控。

隨著復雜制劑的發展，輔料開發正朝著功能集成化與風險精細化方向演進。例如，兼具凍干保護與靶向修飾功能的糖肽類輔料、可實時監測凍干進程的熒光標記賦形劑等創新設計正逐步進入臨床研究階段。同時，基于QbD（質量源于設計）理念的輔料風險評估工具將進一步推動凍干制劑從經驗篩選向模型預測的科學跨越，最終實現“以患者為中心”的高效、穩定、安全的凍干制劑產品。

未來凍干輔料科學的發展，不僅需突破現有技術邊界，更需在監管科學層面推動新型注射用輔料的全球標準協調，為創新制劑打開更廣闊的臨床應用空間。

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