世界各地越來(lái)越多的藥物被設(shè)計(jì)成可分割片也稱刻痕片，本文系對(duì)可分割片研究過(guò)程中需要注意內(nèi)容的簡(jiǎn)要敘述。
基礎(chǔ)知識(shí)篇
相信有很多人都和筆者一樣，在小時(shí)候有吃過(guò)半片藥的經(jīng)歷，將片劑被設(shè)計(jì)成為可分割片是全世界范圍內(nèi)都在進(jìn)行的一項(xiàng)設(shè)計(jì)選擇，對(duì)于同一疾病的不同發(fā)作階段以及發(fā)作程度采用某一單一規(guī)格來(lái)調(diào)整治療方案就顯得不太科學(xué)，為了更好的滿足患者臨床需求以及提高患者順應(yīng)性，多規(guī)格制劑的開(kāi)發(fā)則是非常必要的，多規(guī)格制劑一定程度上可以優(yōu)化治療方案。基于多劑量的思考，將這些產(chǎn)品設(shè)計(jì)為可以再次分割劑量模型將會(huì)實(shí)現(xiàn)更細(xì)致的臨床用藥的劑量覆蓋。轎之于普通片劑以及多規(guī)格制劑，分割片的優(yōu)勢(shì)可體現(xiàn)在以下四個(gè)方面：
其一：可分割片可以更為靈活的調(diào)整藥物的劑量以實(shí)現(xiàn)更為科學(xué)的臨床治療方案；
其二：可分割片更有助于老人以及孩童的吞咽；
其三：可分割片可以減少患者的用藥成本，有相關(guān)調(diào)查顯示可分割片可節(jié)約患者約50%的用藥成本；
其四：基于上述綜合因素的影響，可分割片將具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)而為企業(yè)增加市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
隨著可分割設(shè)計(jì)的不斷普及可分割片的外觀設(shè)計(jì)也是越來(lái)越多樣化，仿制藥在開(kāi)發(fā)過(guò)程中保持與原研制劑相同的外觀設(shè)計(jì)可以減少患者在藥品替代過(guò)程中的拒絕心理，然而為了提高患者的順應(yīng)性仿制藥公司也可以通過(guò)對(duì)產(chǎn)品外觀的進(jìn)一步優(yōu)化以求取得更好的市場(chǎng)反應(yīng)以及產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。
就仿制藥而言，當(dāng)參比制劑為可分割片時(shí)，仿制產(chǎn)品也必須含有相同定量功能的分割設(shè)計(jì)。如何判斷參比制劑是否是可分割片則需要在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中尋找相關(guān)信息。在Guidance For Industry Tablet Scoring:Nomenclature, Labeling, and Date for Evaluation 生效之后批準(zhǔn)的可分割片在其說(shuō)明書(shū)的“Dosage Form and Strength”章節(jié)以及“How Supplied”章節(jié)會(huì)有功能性刻痕的描述；然而對(duì)于在此之前批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)筆者查閱發(fā)現(xiàn)也可通過(guò)說(shuō)明書(shū)中關(guān)鍵描述進(jìn)行簡(jiǎn)單判斷。
筆者尚未研究過(guò)國(guó)內(nèi)可分割片說(shuō)明書(shū)是如何體現(xiàn)這一信息的，有興趣的讀者可以找些過(guò)來(lái)看看（馬來(lái)酸氯苯那敏片，4mg規(guī)格中用法用量成人一次一片（實(shí)際使用中兒童可采用半片量（說(shuō)明書(shū)無(wú)相關(guān)可分割說(shuō)明）。
一個(gè)制劑產(chǎn)品能否設(shè)計(jì)為可分割片這與該藥物的臨床應(yīng)用息息相關(guān)。可分割片在分割過(guò)程中會(huì)發(fā)生不可避免的劑量損失和分割的不完全均勻現(xiàn)象，尤其對(duì)于地高辛、法華林等治療范圍狹窄的藥物而言分割劑量的準(zhǔn)確性是十分重要的，但對(duì)于半衰期較長(zhǎng)治療范圍較廣的藥物而言分割劑量在一定范圍內(nèi)波動(dòng)還是可以接受的，對(duì)于需要精確分割的產(chǎn)品而言在日常使用中患者在分割藥片時(shí)可采購(gòu)專門的藥片切割裝置或者采用剪刀、切刀等輔助器材。
法規(guī)要求篇
對(duì)于分割片的研究FDA已有專門的指導(dǎo)原則以及測(cè)樣程序，下文是筆者對(duì)其與研發(fā)實(shí)踐等相關(guān)性高的重點(diǎn)內(nèi)容的總結(jié)，分割片在處方工藝開(kāi)發(fā)以及產(chǎn)品放行檢測(cè)中除了執(zhí)行完整片相關(guān)的研究之外還必須進(jìn)行分割后部分的一系列評(píng)價(jià)。
分割執(zhí)行程序
隨機(jī)取30片
稱量并記錄單片片重
計(jì)算單元分割后單元理論片重
按照分割片設(shè)計(jì)手動(dòng)掰分成目標(biāo)單元，稱量并記錄掰分后單元重量
計(jì)算每一片的每個(gè)單元組分相較于分割后單元理論重量的%比。
可接受標(biāo)準(zhǔn)：分割片實(shí)際%比須在[75%，125%]，不少于28片滿足%比要求。
含量均勻度測(cè)試
最小分割組分的API含量≥25mg或?qū)?yīng)組分藥物固含量≥25%條件下僅僅需要測(cè)試片重差異，其他情況則需要測(cè)試含量均勻度。相關(guān)限度須符合USP對(duì)應(yīng)測(cè)試相應(yīng)限度。
脆碎度考察
可分割片的脆碎度考察研究主要目的在于給壓片工藝參數(shù)的確定提供數(shù)據(jù)支持，此項(xiàng)研究通常在工藝放大轉(zhuǎn)移批進(jìn)行，為關(guān)鍵批的生產(chǎn)提供參數(shù)支持，同時(shí)在關(guān)鍵批生產(chǎn)中進(jìn)一步確認(rèn)。研究主要內(nèi)容：在擬定的高硬度和低硬度條件下除了需要對(duì)完整片的脆碎度進(jìn)行考察外，還需考察分割后組分的脆碎度。
溶出度考察
溶出度考察與脆碎度考察有著同樣的目的，除此之外為了確保分割后組分與完整組分的釋放的一致性，分割后組分也應(yīng)進(jìn)行溶出度測(cè)試。
速釋制劑測(cè)試方案：采用高、中、低三個(gè)硬度；12個(gè)分割單元；QC測(cè)試條件下12粒測(cè)試結(jié)果滿足S2限度要求（均值不小于Q,無(wú)小于Q-15%的單值）。
緩釋制劑分隔片的研究可以采用2種方案進(jìn)行開(kāi)展：
緩釋制劑測(cè)試方案1：采用素片高、中、低三個(gè)硬度條件下緩釋制劑；12個(gè)分割單元；QC測(cè)試條件下12粒測(cè)試結(jié)果滿足L2限度要求。
緩釋制劑測(cè)試方案2：采用素片高、中、低三個(gè)硬度條件下緩釋制劑；12個(gè)分割單元& 12粒完整制劑；QC測(cè)試條件下12粒分割單元測(cè)試數(shù)據(jù)VS12粒完整制劑結(jié)果滿足f2限度要求(50-100)。值得注意的是，大多數(shù)緩控釋制劑是不能進(jìn)行分割使用的，諸如滲透泵控釋片以及膜孔型膜控緩釋片的片劑完整性是其功能得以實(shí)現(xiàn)的基本要求，對(duì)這類制劑進(jìn)行分割則會(huì)導(dǎo)致藥物的加速釋放進(jìn)而引起相關(guān)一系列臨床反應(yīng)。
可分割性測(cè)試
測(cè)試方案：高、中、低三個(gè)硬度；15個(gè)完整片劑，按照分割設(shè)計(jì)進(jìn)行分割成最小單元。
限度：完整片較分割片質(zhì)量損失小于3%。
穩(wěn)定性測(cè)試
儲(chǔ)存條件：25±2℃/RH60±5%，放樣時(shí)間：90天；包裝條件：無(wú)密封、無(wú)干燥劑（藥房分發(fā)藥物裝置，常見(jiàn)于大瓶裝）
此處需要注意的是90天≠3個(gè)月，故而在放樣按月計(jì)量時(shí)需要保證90天的間隔。90天放樣穩(wěn)定性研究樣品檢測(cè)結(jié)果不得超出擬定標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)時(shí)間可設(shè)置為1M,2M,3M;檢測(cè)項(xiàng)目需涵蓋分隔片考察基本內(nèi)容以及制劑關(guān)鍵屬性，例如:含量檢測(cè)，分割片溶出度檢測(cè)(標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)S2測(cè)試），CU檢測(cè)，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)等。
問(wèn)題解析篇——從制劑角度探討
除了片劑開(kāi)發(fā)當(dāng)中常見(jiàn)問(wèn)題之外，該類開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能遇到的問(wèn)題筆者簡(jiǎn)述如下，同行若有其他問(wèn)題也可多多交流。
可分割性與分割均勻性問(wèn)題
可分割片在研究過(guò)程中可分割性和分割均勻性有些時(shí)候是一對(duì)矛盾體，可分割的難易程度和制劑本身的物理強(qiáng)度是負(fù)相關(guān)的關(guān)系而分割均勻性很多情況下與物理強(qiáng)度是正相關(guān)的，故而在開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要綜合兩點(diǎn)來(lái)選擇強(qiáng)度。從最基本角度分析，減少分割切面積即可降低質(zhì)量損失和不均勻發(fā)生的可能性，故而可以采取片芯外觀設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。例如1：相同片重，相同直徑條件下分割切面積滿足“平坦型＜平斜型＜淺凹型＜標(biāo)準(zhǔn)型＜深凹型”，即說(shuō)明依次質(zhì)量損失比會(huì)升高；例如2：在相同片重條件下橫切面積：圓形＞橢圓形＞膠囊形。上述案例說(shuō)明在處方工藝之外也可根據(jù)片形的設(shè)計(jì)來(lái)滿足相關(guān)要求。
釋放一致性問(wèn)題
分割片在關(guān)鍵工藝參數(shù)確定階段需要研究分割組分和整體的釋放一致性，對(duì)于速釋制劑而言，制劑本身物理強(qiáng)度的均勻性將會(huì)影響分割片是否能夠和整片具有一致的釋放特性，通常而言平坦型或平斜型片劑的物理強(qiáng)度均勻性會(huì)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)型和深凹型；對(duì)于緩釋制劑而言，多顆粒緩釋微丸壓片和凝膠緩釋機(jī)理的制劑有可能設(shè)計(jì)成為可分割片，緩釋微丸壓片工藝則在確保混合均勻性的條件下確保壓片過(guò)程中的物理完整性，凝膠緩釋則需要設(shè)計(jì)好片劑分割方案以保障分割后藥物比表面積與分割前保持相對(duì)一致。
