仿制藥的發展階段

口服固體制劑，片劑

 

1  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控

 

通過對對照藥物的包材以內成分的分析，獲取有關該對照藥物的基本信息

① 處方成份

② 生物等效性信息

③ 其它

 

2  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

根據前述研究采用倒推法研究制劑工藝，包括對叁批不同批次對照藥物的評估

① 效價 /純度

② 雜質分布曲線圖（相關物質）

③ 含量均勻度

④ 重量差異

⑤ 溶出曲線

⑥ 崩解時間

⑦ 硬度和脆碎度

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

對生產設施進行基于系統的 CGMP 審計

① 質量系統

② 物料系統

③ 設施設備系統

④ 生產系統

⑤ 包裝和標簽系統

⑥ 實驗室控制系統

 

3  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

處方前研究

① 針對原料藥發展合適的分析方法

②雜質參考標準（美國藥典或其他來源）

③原料藥的特性和認證，包括理化特征研究，如：溶出度，密度，顆粒粒徑分布，多態現象（任何與處方相關的屬性）

④ 輔料的技術規范（符合USP和NF標準的可接受標準和測試方法）輔料特性認證，包括與原料藥的相容性研究

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

①原料藥和輔料供應商的資格認證，包括審計和對三種不同批次進行的全面測試

②建立可接受的原料藥及輔料標準和相應的分析方法

③ 這些分析方法的驗證和確認

④從現行 GMP 的角度，準備處方前研究報告或概括總結

 

4  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

處方開發

①處方篩選（組成成份）以對照藥物配方和室內研究為基礎）

② 闡述制備仿制藥的原型產品（ DP ）的初始過程（平臺）

③闡述藥品的初始規范，包括藥品表面上的標識，數字或圖形的安排。

④生產一小批經研究開發的藥品，并根據制成品規范對其進行測試，這包括藥品雜質分布評估，和對照藥物進行比對，進行溶出曲線研究

⑤對藥品進行加速穩定性實驗（最多 3 個月）來評估所研制配方的穩定性。

⑥ 分析方法驗證和確認，包括通過藥品的強制降解研究，來表明所使用的分析方法能指示穩定性。

⑦容器密封系統（CCS）的挑選，包括樹脂組份，規范，測試方法，供應商的DMF號等

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

1）正確記錄研究結果并寫下關于藥品制劑開發制備的報告或總結，以便支持對配方更進一步的開發。

2）準備正確的分析方法驗證方案和最終報告

3）供應商資格認證，包括容器密封系統前三批次的測試

 

注意：強烈推薦在 FDA  審批過程中應用 CCS 即包裝容器及密封管理系統。

 

5  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

工藝理解，特性及優化（ 放大 ）

 

1）核對每個單元操作的關鍵參數，落實過程控制范圍，例如

① 有關混合含量的均勻度的問題（混合時間是否

關鍵？監督混合含量均勻度的采樣計劃和采樣方法是什么？混合含量均勻度的分析方法和可接受標準是什么？等等）

② 干法工藝的最低檢測限（時間，溫度，等）

③ 壓片的重量差異控制

④ 等

 

2）可以生產一些不同產量規模的產品來 用于研發。為支持任何經確認的關鍵參數和在線控制范圍， 需要搜集足夠的實驗數據。

① 需建立藥品技術規范。

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

1）確定關鍵參數及其在線控制范圍的確認的證明文件

2）制備產品和工藝研發報告或總結，用于支持在中試和商業化生產規模中的生產中的關鍵參數及其控制范圍的確定

 

6  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

1）工程批或驗證批的生產

① 工程或驗證批次生產的批記錄準備

② 審查起草的批記錄并且確保正確執行了經過驗證的關鍵參數及其在線控制范圍。

③ 在此規模下，需要考慮制定一個綜合采樣計劃來收集更多的數據。

④ 必須批量生產的片劑至少為 100,000 片或者為市售批量的百分之十。

⑤強烈建議使用將來會用到的商業化規模的生產設備來生產工程或驗證批的產品。

⑥最終的藥物發放檢測需要符合已建立的技術規范。

 

工程或驗證批的生產是可選擇的，可以根據所進行的研發

研究和公司的相關生產經驗來決定。

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

1） 特定產品的驗證主計劃必須在這個階段準備。它將被用做開始進行與產品相關認證和驗證工作的路線圖。

2）以下工作必須在驗證批或中試批生產前，根據驗證主計劃來完成

① 相關設備和系統（如：空調系統，水系統的驗證）

②在生產中需要用到的設備的驗證（設計確認、安裝確 認、運行確認和性能確認）

③ 設備清潔驗證方案的準備

④ 分析方法的驗證

 

7  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

1）生物等效性的中試規模研究，以獲取內部使用產品的生物等效信息

① 使用工程或驗證批的樣品

② 3至5個人 的生物等效性數據和對照藥物的數據的對比

 

這也是可選項

 

8  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

生物批或申報批的準備

 

1）按照 CGMP 規范生產生物批或申報批

① 所執行的批記錄應當包括每個單元操作的收 益，最終藥品單元的生產和包裝，批流程數據和標簽草案等信息

 

2）生物批的發放檢測和成品出廠合格證書的發行

① 溶出曲線和對照藥物進行對比（12個單元和5個治療點）

② 根據已建立的規范進行檢測

 

3）建立穩定性方案

① 測試時間點（ 0,1,2,3月為加速測試 0,3.6.9.12.18.24 為長期條件下的穩定性測試）

② 如果需要， 也需進行中間條件測試

③穩定性測試屬性（外觀，純度，相關物質，溶解，等等）

 

4）為達到提交的目的，需要執行 合適的藥品穩定性測（至少在加速條件下進行 3個月）

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

最終藥品開發報告的準備（或處方前研究，處方研究和工藝開發總結的綜合。）

 

備注：該報告是 ANDA 申報中藥物研發部分和質量概述部分所需要的基本組成部分。

 

9  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

1）生物等效性研究

① 使用生物批或申報批樣本同對照藥物作比較

② 24至36個病人，交叉研究

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

1）生物等效性研究必須在臨床實驗室里實行，這與 FDA 的GLP 要求相一致

 

10  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控

 

1）ANDA 申請提交文件的準備

① 以CTD格式來準備ANDA申請

 

11  口服固體制劑發展中的化學特性，生產和控制

 

迎接批準前檢查的準備工作

 

滿足法規要求的CGMP規范

 

1）通過在現場對 GMP 系統的評價，從 CGMP 規范的角度完成批準前檢查的準備工作。

 

2） 工藝驗證方案的準備，通過按照商業生產規模進行的連續三批驗證批的生產來開始或完成工藝驗證，并準備驗證報告。

 

備注：并不需要在 ANDA 批準前完成工藝驗證。但驗證方案必須在批準前檢查時已經完成。