什么是胰島素泵治療？

胰島素泵治療是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，通過(guò)持續(xù)皮下輸注胰島素的方式，模擬胰島素的生理性分泌模式從而控制高血糖的一種胰島素治療方法。內(nèi)裝有一個(gè)放短效或速效胰島素的儲(chǔ)藥器，外有一個(gè)顯示屏及一些按鈕，用于設(shè)置泵的程序，靈敏的驅(qū)動(dòng)馬達(dá)緩慢地推動(dòng)胰島素從儲(chǔ)藥器經(jīng)輸注導(dǎo)管進(jìn)入皮下。保持全天血糖穩(wěn)定，以達(dá)到控制糖尿病的目的。

1、為什么要開(kāi)展藥物相容性研究？

胰島素泵在臨床使用時(shí)，可能會(huì)與藥物發(fā)生相互作用，這些相互作用主要包括器械對(duì)藥物的吸附作用以及器械中的某些物質(zhì)向藥液的遷移等。一方面，醫(yī)療器械中的可瀝濾物伴隨著藥物輸注進(jìn)入人體，可能會(huì)存在影響臨床給藥質(zhì)量或安全性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，器械對(duì)藥物的吸附可能導(dǎo)致對(duì)臨床治療效果的影響，尤其是某些需要低劑量給藥，或者是需要較為精確給藥的治療過(guò)程。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)要求企業(yè)提供醫(yī)療器械的藥物相容性研究報(bào)告。綜上，胰島素泵的藥物相容性研究應(yīng)從器械的可瀝濾物、對(duì)藥物質(zhì)量的影響和藥物吸附幾個(gè)方面入手。

2、如何開(kāi)展已知可瀝濾物研究？

我們先通過(guò)醫(yī)療器械審評(píng)中心（CMDE）發(fā)布的指導(dǎo)原則看一下醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定的一般流程（圖2）。首先我們可以通過(guò)一些途徑來(lái)獲取已知可瀝濾物的信息，例如原材料供應(yīng)商，生產(chǎn)工藝文件，已有的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)或者是通過(guò)浸提試驗(yàn)來(lái)獲取潛在的可瀝濾物。接下來(lái)需確認(rèn)該可瀝濾物是否超過(guò)了其安全限量。如果添加總量沒(méi)有超過(guò)其安全限量，則無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估。如果可瀝濾物不是添加劑或者添加量超過(guò)了安全限量。我們采取的策略是進(jìn)行浸提研究，此時(shí)需查閱可瀝濾物的理化性質(zhì)，產(chǎn)品的臨床接觸方式，使用方式來(lái)確定合理的浸提方式和浸提溶劑，以及浸提時(shí)間，溫度，以及是否采用動(dòng)態(tài)浸提等。

對(duì)于藥物相容性研究而言，由于器械會(huì)用于很多種不同的胰島素藥物，不同胰島素藥物對(duì)擬研究可瀝濾物的遷移能力影響也不相同，很難找到一個(gè)滿(mǎn)足所有要求的浸出溶劑，所以一般優(yōu)先建議選用極限浸提或加嚴(yán)浸提方式最大程度模擬臨床最?lèi)毫訔l件下的浸提環(huán)境，否則建議選擇酸性、堿性、脂溶性藥物，或者特殊成分組成藥物作為典型藥物研究。浸提結(jié)束后，測(cè)定可瀝濾物釋放量，當(dāng)然如果有標(biāo)準(zhǔn)方法優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)方法，如果沒(méi)有應(yīng)該先進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，再測(cè)定釋放量，根據(jù)其釋放量是否超過(guò)允許限量，形成完整的可瀝濾物安全性研究報(bào)告。

醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定的一般流程

已知可瀝濾物的信息可以通過(guò)以下途徑獲得:

（1）從原材料供應(yīng)商處獲得材料的組成信息并預(yù)測(cè)潛在的可瀝濾物;

（2）通過(guò)生產(chǎn)工藝文件獲得額外的加工助劑信息，例如脫模劑、粘合劑、拋光膏等;

（3）通過(guò)已有醫(yī)療器械用材料的標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)等資料查閱獲得潛在的可瀝濾物信息;

（4）通過(guò)浸提試驗(yàn)獲得信息，預(yù)測(cè)潛在的可瀝濾物

可瀝濾物安全性評(píng)價(jià)：

（1）建立擬研究物質(zhì)的允許限量

（2）應(yīng)在模擬臨床最壞使用環(huán)境下測(cè)定其釋放量

（3）根據(jù)其釋放量是否超過(guò)其在該產(chǎn)品該預(yù)期用途下的允許限量

（4）形成完整的可瀝濾物安全性研究報(bào)告

醫(yī)療器械的常見(jiàn)可瀝濾物一般包括材料中的單體及添加劑、滅菌殘留、加工工藝殘留、溶劑或降解產(chǎn)物等（圖3）。這些物質(zhì)通過(guò)相關(guān)介質(zhì)進(jìn)入人體，會(huì)形成可瀝濾物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。例如BPA是合成聚碳酸酯和聚砜等高分子聚合物的常用單體。有文獻(xiàn)報(bào)道，BPA 具有一定的胚胎毒性和致畸性，可明顯增加動(dòng)物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌癥的發(fā)生[4-5]。聚氨酯材料常采用MDI或HMDI作為異氰酸酯類(lèi)單體。但有研究表明MDI具有致突變性。在亞慢性毒性、慢性毒性、致癌性試驗(yàn)中，MDI均有毒性反應(yīng)[6-8]。部分增塑劑例如DEHP會(huì)對(duì)人體生殖系統(tǒng)，特別是未成年男性發(fā)育產(chǎn)生影響。那么對(duì)于一些工藝的殘留，例如DMAC, NMP等也對(duì)生殖系統(tǒng)有損害。因此，監(jiān)控一些常見(jiàn)的可瀝濾物，以確保最終醫(yī)療器械的安全有效就顯得尤為重要。

3、如何開(kāi)展醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究？

對(duì)于未知可瀝濾物研究也就是可浸提物研究的基本程序（圖4），與已知可瀝濾物研究不同的是一開(kāi)始我并不知道目標(biāo)物質(zhì)是什么？我們需要去發(fā)現(xiàn)潛在的、存在風(fēng)險(xiǎn)的可瀝濾物。所以需要基于一個(gè)廣泛認(rèn)可的毒理學(xué)關(guān)注閾值來(lái)設(shè)一條警戒線(xiàn)，那么這條警戒線(xiàn)如何設(shè)定呢?

醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究程序

信息收集：

充分的信息搜集有助于產(chǎn)品的可瀝濾物研究分析

器械的結(jié)構(gòu)及材料組成信息

來(lái)自于原材料供應(yīng)商的信息

擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻(xiàn)信息

器械的生產(chǎn)工藝信息

已有的歷史數(shù)據(jù)庫(kù)信息

與未知可瀝濾物研究相關(guān)的臨床應(yīng)用信息

需要一個(gè)分析評(píng)估閾值（AET）的概念，可把它當(dāng)做化學(xué)家和毒理學(xué)家溝通的一個(gè)橋梁。一般情況下，毒理學(xué)家會(huì)給出一個(gè)物質(zhì)每日的最大耐受量單位是ug/day。對(duì)于分析化學(xué)家來(lái)講開(kāi)發(fā)一個(gè)分析方法需要滿(mǎn)足衡量這一限度的要求。如何進(jìn)行這種思維方式的轉(zhuǎn)換，我們引入了一個(gè)公式（圖5）。那么對(duì)于長(zhǎng)期給藥醫(yī)療器械選取最嚴(yán)苛TTC 1.5 ug/day進(jìn)行計(jì)算，結(jié)合器械的臨床使用情況、浸提溶劑需求量以及不確定因子，可計(jì)算出對(duì)應(yīng)的AET。

那么計(jì)算出AET后，我們需要確保我們的分析方法的LOQ或LOD要小于我們的AET。如果大于我們的AET，我們需要采用靈敏度更高的分析手段或者采用濃縮的方式來(lái)改善我們的AET。如果滿(mǎn)足要求，我們需要進(jìn)一步的做定性和半定量或定量分析，獲取器械的每日最大暴露量，并進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如果器械的風(fēng)險(xiǎn)可接受，我們就完成整個(gè)研究過(guò)程，如果不可接受，還需要開(kāi)啟可瀝濾物研究來(lái)排查風(fēng)險(xiǎn)。

4、為什么只測(cè)試已知可瀝濾物

并不能涵蓋所有風(fēng)險(xiǎn)？

已知可瀝濾物一般來(lái)源于原材料或最終醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中添加的添加劑，如抗氧化劑、穩(wěn)定劑等成分。例如抗氧劑1010為酚類(lèi)抗氧劑，是抗氧劑的優(yōu)秀品種之一。抗氧劑1010對(duì)聚丙烯、聚乙烯有卓越的抗氧化性能?？捎行У匮娱L(zhǎng)制品的使用期限?？寡鮿?010能有效地防止聚合物材料在長(zhǎng)期老化過(guò)程中的熱氧化降解，同時(shí)也是一種高效的加工穩(wěn)定劑，能改善聚合物材料在高溫加工條件下的耐變色性。對(duì)于藥物相容性的遷移研究，常以抗氧劑1010作為已知可瀝濾物為研究對(duì)象，以臨床常見(jiàn)藥物或酸堿緩沖液作為浸提介質(zhì)進(jìn)行遷移研究。但實(shí)際情況下，抗氧劑1010實(shí)際在浸提介質(zhì)的遷移并不只是它本身，而是它的一些降解產(chǎn)物，如圖6。因此開(kāi)發(fā)分析方法只關(guān)注抗氧劑1010并不科學(xué)，會(huì)引起毒理評(píng)估的誤判。

圖 抗氧劑1010和降解產(chǎn)物

5、如何開(kāi)展醫(yī)療器械的藥物吸附研究？

藥物吸附研究包括三部分內(nèi)容：1. 藥物選擇；2. 方法驗(yàn)證；3. 吸附試驗(yàn)（圖2）。在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇臨床的代表性藥物，一般情況下選擇酸性、堿性、脂溶性或特殊成分的代表性藥物為宜。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用條件，如輸注方式、給藥劑量、藥物濃度、輸液載體、輸注流速，選取最嚴(yán)苛的臨床條件進(jìn)行研究。一般情況下，藥物濃度較高的吸附率小于較低濃度，藥物濃度越低，吸附的風(fēng)險(xiǎn)越高。對(duì)于藥物吸附而言，輸注的流速越低，藥物在輸注器具的留存時(shí)間就越長(zhǎng)，那么產(chǎn)生吸附的概率就越高。但可瀝濾物的遷移可能并不存在相同的規(guī)律，所以通常在吸附試驗(yàn)中采取最快和最慢兩種流速來(lái)考察流速對(duì)藥物吸附的影響。

圖 醫(yī)療器械藥物吸附研究

在選取好藥物后，就需要開(kāi)展藥物的方法學(xué)驗(yàn)證，可以采用藥典方法并進(jìn)行方法確認(rèn)，也可以參考YY/T 1550.1考察專(zhuān)屬性、線(xiàn)性、精密度和穩(wěn)定性等參數(shù)，進(jìn)行方法驗(yàn)證。對(duì)于藥物吸附試驗(yàn)，應(yīng)選取具有代表性的器械材料種類(lèi)和規(guī)格，在考慮溫度、輸注流速和光照影響等條件下，在不同時(shí)間點(diǎn)考察藥物的吸附率。此外，一些要求嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)還要求企業(yè)參照藥典對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行研究， 并提供對(duì)應(yīng)的方法學(xué)確認(rèn)資料。

參考資料

1. FDA Guidance: Use of International Standard ISO 10993-1, “Biological evaluation of medical devices – Part 1 : Evaluation and testing within a risk management process”

2. 醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 (2019)

3. 醫(yī)療器械未知可瀝濾物評(píng)價(jià)方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

4. 鄧茂先，吳德生，詹立. 環(huán)境雌激素雙酚A的生殖毒理研究[J]. 環(huán)境與健康雜志，2001，18（3）：134- 136，150.

5. 李勇，裴新榮，龍鼎新，等. 雙酚A對(duì)植入后大鼠、小鼠胚胎致畸性的體外實(shí)驗(yàn)研究[J]. 衛(wèi)生研究，2003， 32（2）：89-92.

6. 季宇彬，于蕾，紀(jì)紅蕊等. 甲苯二異氰酸酯對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性及作用機(jī)制[J]. 哈爾濱工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005， 37（3）：362-367.

7. Robyn L，Prueitt Lorenz  R.Rhomberg，管娜，等. 甲苯二異氰酸酯（TDI）致癌性的綜合評(píng)估[J]. 生態(tài)毒理學(xué)報(bào)，2016，11（4）：26-60.

8. 劉保峰，封琳敏，張明. 甲苯二異氰酸酯毒性及其對(duì)職業(yè)接觸人群健康影響研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué)， 2016，43（1）：101-104，111.

9. YY/T 1550.1-2017 一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南第1部分：藥物吸附研究

10. YY/T 1550.2-2019 一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南 第2部分：可瀝濾物研究 已知物

11. GB/T 16886.1-2011, 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)

12. GB/T 16886.12-2017, 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第12部分：樣品制備與參照材料

13. GB/T 16886.17-2005，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的

14. GB/T 16886.18-2011, 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第18部分：材料化學(xué)表征

15. ISO/TS 21726: 2019, Biological evaluation of medical devices- application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents.

16. ISO 10993-1: 2018, Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

17. ISO 10993-12: 2021, Biological evaluation of medical devices – Part 12: Sample preparation and reference materials

18. ISO 10993-17:2002，Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances

19. ISO 10993-18: 2020, Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

20. 葉成紅,王永清,楊宇希,孟穎,駱紅宇,沈永.醫(yī)療器械可瀝濾物安全性研究（Ⅰ）：常見(jiàn)可瀝濾物[J].中國(guó)藥事,2019,33(08):875-879.DOI:10.16153/j.1002-7777.2019.08.006.

21. 葉成紅,鄧潔,肖麗,楊宇希,駱紅宇,沈永.醫(yī)療器械可瀝濾物安全性研究（Ⅱ）：殘留量檢測(cè)[J].中國(guó)藥事,2019,33(10):1116-1120.DOI:10.16153/j.1002-7777.2019.10.006.

22. 葉成紅,王永清,孟穎,王全軍,劉成虎,柯林楠.醫(yī)療器械可瀝濾物安全性研究(Ⅲ):允許限量建立[J].中國(guó)藥事,2019,33(11):1259-1263.DOI:10.16153/j.1002-7777.2019.11.008.