一、孟魯司特鈉背景

孟魯司特鈉(Montelukast sodium)是白三烯受體拮抗劑，由美國默克公司研發。1998年，孟魯司特鈉片(10mg)及咀嚼片(5mg)獲得FDA批準，首次在美國上市，商品名為“ Singulair”。2000年和2002年，孟魯司特鈉咀嚼片(4mg)和孟魯司特顆粒劑(4mg)依次獲得FDA批準上市。

1999年，默克（默沙東）公司的孟魯司特鈉咀嚼片(5mg)和片(10mg)獲準進入我國，商品名為“順爾寧”。此后，孟魯司特鈉咀嚼片(4mg)和顆粒(4mg)也相繼獲準進入中國。

2012年，孟魯司特鈉的美國專利屆滿，此后，FDA批準了10多家制藥商的“Singulait”仿制藥上市申請，其中包括 Mylan、Teva等公司。為提高患者(特別是低齡幼兒和高齡老人)的順應性，韓國SK公司和 CHA bio＆Diostech公司都開發了孟魯司特鈉口腔速溶膜，分別于2012和2013年在韓國上市。

二、孟魯司特鈉處方

2.1 原料藥BCS分類

NICHD和美國食品藥品管理局研究歸納的BCS分類（2011年）說是BCSI類。BDDCS（2011）歸為BCSII類，那么到底是幾類？眾所周知，BCS分類和BDDCS分類的區別在于滲透性的判斷不同，那么溶解性理論應該一致的，也就是說只有可能是Ⅰ類和Ⅲ類或者Ⅱ類和Ⅳ的爭議。那就猜測一下應該是Ⅰ類，理由很簡單，①鈉鹽，溶解度肯定沒啥問題；②參考日本IF文件，易溶于水中；③盡管在有些文獻中孟魯司特鈉有不溶于鹽酸溶出介質及磷酸鹽溶出介質的情況，但是規格過小，也是易溶。因此應該是BCSⅠ類。

2.2 原料藥晶型

中國專利申請號200480016321提出兩種晶型，優選無定型。

2.3 輔料

據研究原料藥和PEG等增塑劑存在相容性不好，雜質增長的現象。可能主要原因為輔料中存在殘氧基團。這種由于輔料殘氧引起的不相容案例較多，如交聯聚維酮在硝唑類藥物產生的不相容。因此處方中最好加抗氧劑，

2.4 處方

保證速溶即可（參考韓國SK化學專利CN201280070651.7）

三、孟魯司特鈉工藝

3.1 燈光

參考SK專利CN201280070651.7，生產時候盡量使用鈉燈進行避光

3.2 抗氧

水進行脫氣

3.3 包裝

雙鋁包裝，隔光，隔濕

四、穩定性

該品種對光照和氧化敏感。參考專利韓國SK化學專利CN201280070651.7  對光照采取鈉燈進行操作，且對光強度給予一定的控制即可。但是氧化這個就比較難搞定。如下：

氧化過程：

光照過程：

也就是說光照會引起順反異構，而氧化會使得結構中硫醚鍵氧化成亞砜。針對于氧化作用，硫醚鍵被氧化的能力很強，很容易被氧化，常規操作是隔斷氧氣防止氧化，比如加抗氧劑（韓國專利KR101077468B1，灣灣同族專利TW201302248 A1）。也有一些奇怪的操作，如專利，加入的是干燥劑，用硅酸鋁鎂等去除水分，這個專利（CN102973532A）未被授權，再如專利CN201310056457.X，將口溶膜做成泡騰制劑，完全不理解這是什么邏輯。這里就要提下齊魯的別出心裁的操作了，齊魯專利CN104784157 A中加絡合劑依地酸二鈉，數據顯示同樣控制了雜質亞砜的增長。畢竟硫醚鍵的氧化是顯而易見的，居然在氧化的過程中對金屬離子控制，也可能有其他潛在的作用，這種另辟蹊徑的辦法是相當厲害的，如果在齊魯已經上市的口溶膜中也是這么干的，那就真的很厲害了。（答案是肯定的），所以說研發人員更需要謹慎又大膽的嘗試，嘗試越多，可能性就越多。

至于韓國專利KR101077468B1，灣灣同族專利TW201302248 A1中提到的抗氧增強劑，我認為偏酸的條件，一方面可以使硫醚鍵穩定，另一方面可能讓苯并哌啶旁邊的雙鍵保持穩定，畢竟雙鍵上有兩個大基團，剩下的兩個氫鍵很容易被擠兌變成異構體。

五、生物等效性

BCS I類的藥。不難。

六、拋磚引玉總結兩句

口溶膜特殊的劑型有諸多優勢，如起效快、無需水送服、順應性高等，尤其適合老年人和兒童等吞咽困難患者。目前國內申報廠家不多，一方面可能是是因為生產設備太貴，另一方面則是市場前景不明朗吧。從技術角度上來說，我認為要做口溶膜需要特別注意幾點；1.專利侵權問題。如果要做新藥，避開別人的專利的同時擁有自己專利肯定錦上添花。2.載藥，口溶膜的特點載藥不會太大，篩選品種要仔細點。3.穩定性，相對于其他劑型，口溶膜劑型的活性物質暴露面積大，更容易接受外界的影響，如果本身活性物質穩定性差則更加需要注意。4.口感，口感勝于一切。(之前做過二甲雙胍復方，我問領導這么大患者怎么吃下去，領導說生病了就能吃下去)。5.要以改良新藥申報需要涉及臨床或者BE，臨床不說。BE參比制劑對比的時候最好選用咀嚼片，口含片等作為參比，畢竟口腔內部（臉頰和舌下）能夠吸收多少藥物還需要討論。