作者：錢利武 qianlw@163.com, 羅京京 , 王浩 , 劉小瓊 , 王慧     

安徽省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心, 合肥 230000

收稿日期：2019-05-29

作者簡(jiǎn)介：錢利武, 副研究員, 研究方向:藥品GMP認(rèn)證檢查, E-mail:qianlw@163.com

摘要：

目的:

探討安徽省藥品GMP檢查中質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面缺陷項(xiàng)目的分布規(guī)律和特點(diǎn)，為藥品上市許可持有人有針對(duì)性地提升質(zhì)量控制與質(zhì)量保證水平和監(jiān)管部門加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管提供依據(jù)和思路。方法: 對(duì)2017-2018年安徽省230家藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷項(xiàng)目進(jìn)行匯總分析。結(jié)果: 大多數(shù)企業(yè)對(duì)樣品檢驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室物料管理和偏差調(diào)查等方面的條款理解不透徹，執(zhí)行不到位，與藥品GMP要求有一定差距。結(jié)論: 藥品上市許可持有人是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，應(yīng)不斷提高認(rèn)識(shí)，在藥品的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面持續(xù)改進(jìn)，確保人民群眾的用藥安全有效。

關(guān)鍵詞：GMP    質(zhì)量控制與質(zhì)量保證    缺陷項(xiàng)目    上市許可持有人    

新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(GMP)自2011年3月1日實(shí)施以來(lái), 為提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平、降低藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)面臨的風(fēng)險(xiǎn)、確保人員群眾用藥安全起到了極大的推動(dòng)作用[1]。盡管新修訂《藥品管理法》中取消了藥品GMP認(rèn)證, 不再發(fā)放藥品GMP認(rèn)證證書(shū), 但從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)必須遵守藥品GMP, 保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求; 監(jiān)管部門對(duì)管理相對(duì)人的生產(chǎn)場(chǎng)所及活動(dòng)開(kāi)展的檢查, 需要進(jìn)行合規(guī)確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)研判[2-3]。近年來(lái), 國(guó)家藥品檢查報(bào)告和安徽省藥品GMP檢查情況顯示, 在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目分布最多[4-6]。本文以2017-2018年安徽省藥品GMP檢查在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目為研究對(duì)象, 總結(jié)藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制方面存在的主要問(wèn)題, 分析其原因并提出解決問(wèn)題的思路和建議。

1 近兩年安徽省藥品GMP檢查總體情況

1.1 GMP檢查總體情況

2017-2018年, 安徽省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心共組織230家次藥品GMP檢查, 通過(guò)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和整改材料進(jìn)行審核, 185家企業(yè)通過(guò)藥品GMP檢查, 45家企業(yè)未通過(guò), 不通過(guò)率為19.57%。企業(yè)申請(qǐng)檢查范圍包括中藥飲片、普通制劑、無(wú)菌藥品、原料藥、醫(yī)用氧5種類型, 各類型企業(yè)數(shù)分別為110、59、42、15和4家次(見(jiàn)表 1)。

表 1 GMP檢查申請(qǐng)范圍

1.2 缺陷項(xiàng)目情況

通過(guò)對(duì)230份現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行審核確認(rèn), 共發(fā)現(xiàn)檢查缺陷項(xiàng)目3166項(xiàng), 包括嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目56項(xiàng)、主要缺陷345項(xiàng)和一般缺陷2765項(xiàng)。缺陷項(xiàng)目主要分布于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、相關(guān)附錄、設(shè)備、確認(rèn)與驗(yàn)證、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施和物料與產(chǎn)品等部分, 發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目分別為593、480、467、396、271、221、201和189項(xiàng), 占缺陷項(xiàng)目總數(shù)的89.01%(見(jiàn)表 2), 其中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證占整個(gè)缺陷項(xiàng)目的比例為18.73%。

表 2 GMP檢查缺陷項(xiàng)目分布情況

1.3 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷項(xiàng)目情況

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面發(fā)現(xiàn)檢查缺陷項(xiàng)目593項(xiàng), 包括嚴(yán)重缺陷9項(xiàng)、主要缺陷49項(xiàng)和一般缺陷項(xiàng)535項(xiàng)。缺陷項(xiàng)目主要集中于質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理, 為334項(xiàng), 占質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷項(xiàng)目的56.32%;其次為供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn), 為91項(xiàng), 比例為15.35%。

通過(guò)對(duì)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)高頻缺陷項(xiàng)目分析, 安徽省藥品GMP檢查申請(qǐng)企業(yè)大多存在生產(chǎn)物料與產(chǎn)品檢驗(yàn)不規(guī)范、實(shí)驗(yàn)室物料管理不規(guī)范、偏差處理不規(guī)范、合格供應(yīng)商管理不規(guī)范等問(wèn)題。出現(xiàn)頻次最高的缺陷條款是第223條, 出現(xiàn)頻次為154次, 占申請(qǐng)認(rèn)證企業(yè)的66.96%;其余依次為226條, 出現(xiàn)頻次為65次; 第250條, 出現(xiàn)頻次為34次。

2 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面存在的主要問(wèn)題

"人、機(jī)、料、法、環(huán)"(4M1E) [7]是在生產(chǎn)企業(yè)全面質(zhì)量管理理論中影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素的簡(jiǎn)稱, 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題, 是多種因素共同作用的結(jié)果, 但歸納起來(lái), 均可圍繞"人、機(jī)、料、法、環(huán)"等因素去探究和分析。

2.1 "人"的問(wèn)題

人是實(shí)施藥品GMP最核心、最積極的要素, 是藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施質(zhì)量管理活動(dòng)的基礎(chǔ)。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面涉及"人"的問(wèn)題主要表現(xiàn)在四個(gè)方面:一是關(guān)鍵人員質(zhì)量管理意識(shí)淡漠, 擅自變更藥品處方和生產(chǎn)工藝違規(guī)生產(chǎn)藥品, 企業(yè)質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行, 如在提取的浸膏中添加外購(gòu)提取物, 用于中藥制劑的生產(chǎn); 未按法定標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行成品全檢, 質(zhì)量管理人員簽字放行。二是質(zhì)量管理人員對(duì)國(guó)家相關(guān)法規(guī)或規(guī)定認(rèn)識(shí)不足, 理解不到位, 將不允許委托的檢驗(yàn)項(xiàng)目委托給其他機(jī)構(gòu)完成, 如明膠空心膠囊檢測(cè)項(xiàng)目中鉻的檢驗(yàn)。人員數(shù)量明顯不足, 不能滿足企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)中質(zhì)量控制和質(zhì)量保證工作需要, 如部分飲片企業(yè)常年生產(chǎn)千余批產(chǎn)品, 涉及上百個(gè)品種, 而從事QC和QA崗位的人員不足十人; 少數(shù)企業(yè)在不同地點(diǎn)有不同生產(chǎn)廠區(qū), QA人員需要在不同的廠區(qū)承擔(dān)質(zhì)量保證任務(wù); 質(zhì)量管理人員承擔(dān)職責(zé)過(guò)多, 無(wú)法有效履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制工作職責(zé)。三是質(zhì)量控制與質(zhì)量保證崗位人員履職不力, 不能有效完成崗位工作, 如質(zhì)量保證方面常見(jiàn)的問(wèn)題:QA人員在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控時(shí)未按文件要求取樣, 存在選擇性取樣現(xiàn)象, 導(dǎo)致成品檢驗(yàn)不合格; QA取樣人員對(duì)取樣方法不了解; QA人員對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控不規(guī)范, 未按文件要求定時(shí)取樣監(jiān)測(cè)。質(zhì)量控制方面常見(jiàn)的問(wèn)題:檢驗(yàn)操作不規(guī)范, 如供試品峰面積超出標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍、理論塔板數(shù)不符合藥典規(guī)定; 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)法溯源, 如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的保存或備份不規(guī)范, 無(wú)法提供高效液相電子圖譜; 檢驗(yàn)記錄填寫(xiě)或存檔不規(guī)范, 缺少檢驗(yàn)及復(fù)核人員簽字, 或檢驗(yàn)記錄中未附相關(guān)檢驗(yàn)圖譜; 檢驗(yàn)人員操作能力不足, 現(xiàn)場(chǎng)安排的動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)不能按時(shí)正確完成, 大型檢測(cè)設(shè)備如原子吸收分光光度計(jì)等不會(huì)操作。

2.2 "機(jī)"的問(wèn)題

"機(jī)"的問(wèn)題主要涉及質(zhì)量保證和質(zhì)量控制方面所需要的設(shè)施設(shè)備, 常見(jiàn)問(wèn)題表現(xiàn)在兩個(gè)方面:一是企業(yè)硬件投入不足, 不具備申報(bào)品種的檢驗(yàn)條件, 如缺少所生產(chǎn)品種的檢驗(yàn)檢測(cè)儀器、色譜柱等, 或購(gòu)置了檢驗(yàn)儀器, 但未配置儀器的配套設(shè)備, 如生物顯微鏡無(wú)測(cè)量顯微特征組織直徑及長(zhǎng)度的功能。二是管理方面的問(wèn)題, 如老舊的色譜工作站無(wú)法配備審計(jì)追蹤軟件, 但企業(yè)缺少保證數(shù)據(jù)完整性措施; 檢驗(yàn)儀器的維護(hù)保養(yǎng)不及時(shí), 以致無(wú)法正常使用; 部分儀器在使用前未進(jìn)行確認(rèn); 檢驗(yàn)用容量瓶和移液管未校正等。

2.3 "料"的問(wèn)題

"料"的問(wèn)題主要涉及到質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室物料的管理, 從近兩年的檢查情況看, 常見(jiàn)的問(wèn)題表現(xiàn)在四個(gè)方面:一是實(shí)驗(yàn)室相關(guān)物料管理混亂, 如菌種保存和使用存在問(wèn)題, 前期已銷毀的菌種, 在后期記錄中發(fā)現(xiàn)有傳代使用記錄, 以致檢驗(yàn)數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問(wèn)題; 實(shí)驗(yàn)室試劑管理不規(guī)范, 試劑無(wú)領(lǐng)用登記臺(tái)賬或相關(guān)記錄, 試劑的領(lǐng)用記錄中剩余量與現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核剩余量不一致; 試劑配制及使用不符合相關(guān)規(guī)定, 如碘化鉀試液、淀粉指示液、糊精溶液等, 不符合藥典規(guī)定的臨用新配的要求。二是缺少相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì), 如缺少對(duì)照品和對(duì)照藥材。三是物料供應(yīng)商管理不完善, 如未收集相關(guān)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 未與物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議, 對(duì)主要物料供應(yīng)商審計(jì)與企業(yè)文件規(guī)定不符等。四是留樣管理不規(guī)范, 部分原料和成品未留樣。

2.4 "法"的問(wèn)題

"法"的問(wèn)題主要涉及執(zhí)行國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)情況, 如未按相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)成品進(jìn)行全檢, 具體有制遠(yuǎn)志未測(cè)黃曲霉毒素、川貝母未進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性內(nèi)切酶長(zhǎng)度多態(tài)性檢測(cè)、黃芪未進(jìn)行有機(jī)氯農(nóng)藥殘留檢驗(yàn); 成品未經(jīng)全檢即放行, 如麩炒薏苡仁、羅漢果未進(jìn)行含量測(cè)定、金銀花未檢測(cè)重金屬及有害元素。檢驗(yàn)方法未進(jìn)行確認(rèn), 如微生物限度檢查; 培養(yǎng)基適用性未進(jìn)行確認(rèn); 未采用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行含量測(cè)定的計(jì)算; 部分物料未制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 未規(guī)定檢測(cè)周期, 如壓縮空氣、純蒸汽等; 微生物限度檢查方法學(xué)未進(jìn)行驗(yàn)證; 外購(gòu)培養(yǎng)基未開(kāi)展適用性試驗(yàn); 檢驗(yàn)儀器未開(kāi)展確認(rèn), 已用該儀器進(jìn)行檢驗(yàn); 雜質(zhì)含量計(jì)算未采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法。

2.5 "環(huán)"的問(wèn)題

"環(huán)"的問(wèn)題主要涉及質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室工作環(huán)境問(wèn)題, 是否滿足質(zhì)量保證尤其是質(zhì)量控制工作環(huán)境需要, 常見(jiàn)的問(wèn)題:質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室空調(diào)系統(tǒng)設(shè)置不能滿足要求, 如微生物實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性對(duì)照間與緩沖間呈現(xiàn)正壓, 不符合微生物實(shí)驗(yàn)室要求; 實(shí)驗(yàn)室缺少必要的硬件條件, 如化驗(yàn)室的陽(yáng)性室未配備生物安全柜; 企業(yè)不同生產(chǎn)廠區(qū)共用質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室時(shí), 未對(duì)原輔材料、中間品、成品的取樣樣品的運(yùn)輸轉(zhuǎn)移過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià), 也未對(duì)質(zhì)量控制、運(yùn)輸條件進(jìn)行確認(rèn)等。

3 意見(jiàn)和建議

3.1 強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí), 確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行

新修訂《藥品管理法》中明確規(guī)定, 藥品上市許可持有人(MAH)對(duì)藥品的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任。其他從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)然顒?dòng)的單位和個(gè)人依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。藥品上市許可持有人是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體, 應(yīng)樹(shù)立全員質(zhì)量管理意識(shí), 不斷提升質(zhì)量控制與質(zhì)量保證工作水平。藥品上市許可持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身情況, 在藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)過(guò)程中秉持風(fēng)險(xiǎn)管理思想, 加強(qiáng)資源的合理配置, 確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。

3.2 加強(qiáng)培訓(xùn)工作的針對(duì)性, 提高人員履職能力

部分藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的培訓(xùn)工作缺乏針對(duì)性和有效性, 培訓(xùn)多以文件、規(guī)范學(xué)習(xí)為主, 實(shí)操培訓(xùn)較少, 且對(duì)培訓(xùn)效果缺乏有效的評(píng)價(jià)手段, 培訓(xùn)效果不佳。部分藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于生產(chǎn)品種的特點(diǎn), 以存在的問(wèn)題為導(dǎo)向, 可將相關(guān)人員送出去培訓(xùn), 也可將相關(guān)專業(yè)的專家請(qǐng)進(jìn)來(lái)授課, 豐富教育培訓(xùn)方式, 突出培訓(xùn)實(shí)效, 切實(shí)提高質(zhì)量控制和質(zhì)量保證環(huán)節(jié)崗位人員的履職能力。

3.3 細(xì)化藥品GMP條款, 增強(qiáng)GMP實(shí)施效果

新版GMP部分條款在實(shí)踐當(dāng)中難以把握, 如第217條規(guī)定質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。就人員來(lái)分析, 如何與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)很難把握, 有些藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)從成本上考慮希望聘用盡可能少的人去完成質(zhì)量控制與質(zhì)量保證工作, 檢查人員也沒(méi)有可參照的標(biāo)準(zhǔn)去判斷人員是否滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理需要。還有部分藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)由于薪資和地域分布等因素, 時(shí)常聘用一些實(shí)習(xí)期的學(xué)生從事質(zhì)量控制工作, 這部分人員流動(dòng)性很大, 對(duì)藥品的質(zhì)量控制帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn), 建議監(jiān)管部門在充分調(diào)研基礎(chǔ)上, 結(jié)合產(chǎn)品熱點(diǎn)和生產(chǎn)規(guī)模, 對(duì)藥品GMP檢查條款進(jìn)行細(xì)化, 制定QA和QC人員低限, 在藥品安全監(jiān)管和藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)自身發(fā)展之間找到平衡點(diǎn)。

3.4 放寬委托生產(chǎn)許可條件, 釋放藥品生產(chǎn)潛能

新修訂《藥品管理法》第三十二條規(guī)定, 藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品, 也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn), 但與《藥品管理法》相適應(yīng)的藥品委托生產(chǎn)相關(guān)規(guī)定等尚未準(zhǔn)備就緒, 如現(xiàn)行《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》(2014年10月實(shí)施), 對(duì)藥品委托生產(chǎn)有諸多限定, 甚至與新修訂《藥品管理法》規(guī)定不相符, 如委托方和受托方均是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的GMP認(rèn)證證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè); 委托方應(yīng)當(dāng)取得委托生產(chǎn)藥品的批準(zhǔn)文號(hào)等。以及大多數(shù)中藥飲片無(wú)批準(zhǔn)文號(hào), 客觀上也限制了藥品上市許可持有人之間的委托生產(chǎn), 尤其是小品種產(chǎn)品。如能放寬藥品委托生產(chǎn)相關(guān)制約因素, 藥品上市許可持有人可將生產(chǎn)批次少的產(chǎn)品委托給其他藥品企業(yè)生產(chǎn), 以有效減輕企業(yè)的檢驗(yàn)工作任務(wù), 降低企業(yè)生產(chǎn)成本。

4 結(jié)論

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是企業(yè)生產(chǎn)確保藥品符合預(yù)定用途的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用, 企業(yè)在實(shí)施藥品GMP過(guò)程中需重視質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的工作。從目前安徽省藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷看, 藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)基本上建立了質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面的管理框架, 但在具體實(shí)施過(guò)程中還存在很多不規(guī)范的地方, 尤其是質(zhì)量控制與質(zhì)量保證崗位人員的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)還有待提高, 藥品上市許可持有人是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體, 應(yīng)規(guī)范藥品生產(chǎn)管理及檢驗(yàn)活動(dòng), 持續(xù)改進(jìn)藥品質(zhì)量控制及質(zhì)量保證工作。監(jiān)管部門應(yīng)根據(jù)藥品監(jiān)管形勢(shì)的變化, 適時(shí)調(diào)整監(jiān)管政策, 提高監(jiān)管效率, 更好地做好藥品監(jiān)管工作。

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