制劑的開發(fā)需要進(jìn)行系統(tǒng)的考量，其中，設(shè)備因素是非常重要的關(guān)注點(diǎn)。完成膠囊填充，正如“將大象裝入冰箱”需要三個(gè)步驟，即打開空心膠囊，填入物料，鎖合空心膠囊。

對(duì)于填充設(shè)備，根據(jù)填充物料的量是否與膠囊體積有關(guān)，膠囊填充設(shè)備可以分為膠囊依賴型和非膠囊依賴型。對(duì)于前者，多為手動(dòng)或半自動(dòng)裝置，一般將粉末直接填充至空心膠囊的囊體內(nèi)（利用重力或特定的加料裝置），利用膠囊的體積來確定最終的填充量。而目前廣泛使用的商業(yè)化高速膠囊填充機(jī)則是非膠囊依賴的。

物料通過特殊的計(jì)量裝置（最為常見的是計(jì)量盤和計(jì)量器）進(jìn)行計(jì)量后轉(zhuǎn)移至空心膠囊囊體中。不同的原理的設(shè)備各有特點(diǎn)，在進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)也需要特殊的考慮。

這類實(shí)驗(yàn)一般涉及對(duì)不同性質(zhì)的粉末進(jìn)行相對(duì)排序，采用復(fù)雜的制備方法往往沒有必要。例如，可以將具有不同參數(shù)（例如不同粒徑、不同晶型等）的API直接填入膠囊，比較API粉末的溶出。采用這種方式生產(chǎn)數(shù)粒甚至數(shù)十粒的膠囊是相對(duì)合適的，但面對(duì)更多的需求量，則是無能為力。 

提高手工填充效率的一個(gè)重要方式是采用手工填充膠囊板。這種設(shè)備的一般組成見圖1，其原理和使用方法十分簡(jiǎn)單。一般廠商會(huì)提供相應(yīng)的說明書，參照進(jìn)行膠囊填充即可。也可通過網(wǎng)絡(luò)搜索獲得相關(guān)的指導(dǎo)（見參考文獻(xiàn)1）。本文也不再詳述。

物料填充過程時(shí)通過在空心膠囊的囊體上方刮動(dòng)粉末完成，這一步驟是膠囊成品質(zhì)量的關(guān)鍵，對(duì)膠囊填充的均勻程度有重要影響。物料填充量是由膠囊殼的體積和物料的密度確定的。

一般而言，粉體的密度受到振動(dòng)的影響，處于堆密度和振實(shí)密度之間，在進(jìn)行填充質(zhì)量設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)粉體的性質(zhì)，采取合適的粉體密度值，用以確定適當(dāng)?shù)奶畛滟|(zhì)量。在填充過程中，可以適當(dāng)?shù)恼駝?dòng)體板，使物料的填充量增加，使得膠囊的填充量存在一定的調(diào)節(jié)范圍。但是由于膠囊殼的體積固定，質(zhì)量可調(diào)節(jié)范圍一般較窄。

物料填充量的均勻性往往取決于物料的流動(dòng)性。顯然流動(dòng)性越高，體積的變化受到振動(dòng)的影響越小，越有利于均勻填充。物料的密度越大，流動(dòng)過程中形成的空體積越小，各個(gè)膠囊的填充物料量的一致性也越高。此外，質(zhì)量填充的準(zhǔn)確性和均一性和操作者的技術(shù)也有較大關(guān)系。盡可能小心操作，保持在各個(gè)區(qū)域內(nèi)的操作均勻有利于提高均一性。

圖1. 手工膠囊充填板的一般組成 

較為常見的膠囊板最多一次可以填充400粒，熟練操作者基本上在半小時(shí)左右可以完成。若處方設(shè)計(jì)和操作得當(dāng)，制劑成品均勻性也完全能夠滿足中國藥典膠囊劑通則的相關(guān)要求，甚至得到質(zhì)量差異很小的制劑成品。

但這種填充方式與目前自動(dòng)化的生產(chǎn)設(shè)備的原理仍然有較大的不同，因此在進(jìn)行設(shè)備轉(zhuǎn)移時(shí)可能出現(xiàn)問題，例如填充體積的確定等。但采用該方法進(jìn)行一些探索性試驗(yàn)（不考慮生產(chǎn)問題）是非常合適的，例如原輔料相容性試驗(yàn)樣品的準(zhǔn)備、小規(guī)模處方考察確認(rèn)等。 

商業(yè)化填充設(shè)備追求的是高效、清潔和準(zhǔn)確的自動(dòng)化生產(chǎn)。商業(yè)化填充設(shè)備必須實(shí)現(xiàn)空心膠囊的囊帽分離（排列、轉(zhuǎn)向和分離）；粉料加入的自動(dòng)化控制；粉料的計(jì)量和填充；膠囊的鎖合及收集等。

如圖1所示，膠囊機(jī)的基本設(shè)計(jì)是基于分布在圓盤周圍的分別盛裝囊帽和囊體的上下模塊，隨機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)順時(shí)針旋轉(zhuǎn)而完成各個(gè)工序步驟。首先一般是空心膠囊分離，即利用特殊的機(jī)械裝置和真空分離系統(tǒng)將空心膠囊分離，囊帽和囊體并分別填入上下模塊中，同時(shí)在旋轉(zhuǎn)過程中上下模塊分開。

在填充工位，將計(jì)量完成的粉料轉(zhuǎn)移至囊體中。填充完成后，可能存在剔廢工位，以清除未能分離的膠囊；繼續(xù)旋轉(zhuǎn)至鎖合工位，上下模塊合攏，一般利用金屬桿將囊體向上頂入囊帽中完成鎖合；最后繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，再次由利用金屬桿將膠囊成品頂出；模塊旋轉(zhuǎn)進(jìn)入清潔工位后完成一次循環(huán)。

圖2.膠囊填充機(jī)（計(jì)量盤式）示意簡(jiǎn)圖

在膠囊劑運(yùn)行的循環(huán)中，除去填充工位，其他工位基本上不受粉體性質(zhì)的影響（鎖合和頂出可能需要填充物料保持一定的潤滑性）。因此，填充是否順利，是處方設(shè)計(jì)者需要著重考慮的問題。 

在填充工位上，粉料從料斗中加入，料斗中一般裝有槳葉，下料管中裝有螺旋桿式的強(qiáng)迫加料器，加入粉盤中。粉盤的上方一般裝有感應(yīng)器，通過感應(yīng)粉床的高度實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制下料。在加料過程中，流動(dòng)性過好、細(xì)粉過多或粒子間摩擦力小的粉料容易出現(xiàn)加料不受控制的情況，可以對(duì)下料系統(tǒng)進(jìn)行合適的改進(jìn)以解決問題。

粉料在粉盤中會(huì)隨著粉料盤的轉(zhuǎn)動(dòng)，意味著粉料會(huì)受到一定的離心力和振動(dòng)，需要關(guān)注粉盤中的粉料的均一性和分層風(fēng)險(xiǎn)。例如，含有過多細(xì)粉的粉料，物料將會(huì)從粉盤的縫隙中被甩出、流動(dòng)性過好的物料容易形成坡面、流動(dòng)性過差的物料可能在粉盤中間堆積或形成空洞。

或許在短期膠囊填充過程中，這些問題可能不會(huì)對(duì)膠囊質(zhì)量造成顯著影響，但會(huì)給長(zhǎng)時(shí)間的生產(chǎn)過程帶來較大的風(fēng)險(xiǎn)，即影響膠囊填充質(zhì)量的準(zhǔn)確性和變異性。因此在早期研究的試機(jī)生產(chǎn)過程中應(yīng)特別注意關(guān)注這些可能出現(xiàn)的現(xiàn)象，以便對(duì)處方進(jìn)行改進(jìn)。 

伴隨物料在粉盤中的旋轉(zhuǎn)過程，需要完成的最為重要的工作是對(duì)物料進(jìn)行計(jì)量。如前文所述，商業(yè)化的自動(dòng)膠囊填充機(jī)物料的計(jì)量是獨(dú)立于膠囊殼完成的。一般而言，是通過特殊的機(jī)械裝置，讓粉料在一定壓力下形成“粉柱”，而后轉(zhuǎn)移至膠囊囊體中。

這一過程中施加的壓力通常很小，這使得形成的“粉柱”通常是松散的結(jié)合。這種粉柱的空隙率至少為30%，通常在40~60%之間。因此這種松散的結(jié)合在崩解劑的存在下，通常對(duì)溶出過程的影響很小，粒子在溶出介質(zhì)中能夠迅速的分散。形成這種“粉柱”的機(jī)械裝置，最為常見的有兩種，即計(jì)量盤和計(jì)量器。 

3.1 計(jì)量盤

計(jì)量盤及其填充示意圖如圖1所示。計(jì)量盤填充設(shè)備的核心部件是計(jì)量盤和填充桿。計(jì)量盤一般存在6組對(duì)稱分布在圓盤邊緣部分的通透型孔，在圓孔的上方，有與之對(duì)應(yīng)有6組沖桿，一組可能有多個(gè)孔和與孔等數(shù)量的桿，孔的數(shù)量表示一次填充循環(huán)可以完成的膠囊數(shù)目，顯然孔越多，填充速度越快，當(dāng)然計(jì)量盤也可能越大。

粉料處于計(jì)量盤上方，隨機(jī)器的運(yùn)轉(zhuǎn)，計(jì)量盤發(fā)生旋轉(zhuǎn)，沖桿上下移動(dòng)，計(jì)量盤上方的粉料被壓入孔中，一般經(jīng)過五次壓縮，最終完成計(jì)量，最后一組沖桿在刮粉器的配合下將孔內(nèi)的輔料全部沖入膠囊囊體中，完成膠囊充填過程。

一般而言，如圖3（3）所示，充填桿在最低點(diǎn)的與填充環(huán)的距離應(yīng)當(dāng)隨充填次序依次增高，沖入膠囊前的最后一次充填應(yīng)當(dāng)與計(jì)量盤的上邊緣高度一致。在充填桿中，一般設(shè)計(jì)有彈簧，其在粉床中的下降過程中，一般受力大小較低，彈簧不發(fā)生形變，進(jìn)入孔內(nèi)，而隨著孔內(nèi)粉末的壓縮，變形能力減小，產(chǎn)生的抵抗力增加，超過臨界值后彈簧就會(huì)發(fā)生形變，整體上不會(huì)產(chǎn)生過大的壓力。

一般情況下壓力在50~150N，這一般與粉料的性質(zhì)相關(guān)，壓力較大時(shí)也可以達(dá)到300N左右。有研究者基于Bosch GKF 400S，研究了充填桿進(jìn)入孔內(nèi)的距離、填充桿壓力等對(duì)填充量的影響。有興趣的讀者可以參看參考文獻(xiàn)2和3，獲取更為詳細(xì)的研究?jī)?nèi)容。 

由于計(jì)量盤孔內(nèi)的物料充填桿的多次壓縮，即使是對(duì)于流動(dòng)性非常差的物料也可以獲得較為滿意的填充量變異性，當(dāng)然這也得益于合理的沖桿高度調(diào)節(jié)。筆者曾采用同類設(shè)備填充卡爾指數(shù)高達(dá)40%的物料，在較短時(shí)間內(nèi)（低于30min，長(zhǎng)時(shí)間填充可能引發(fā)問題）完成填充，中間監(jiān)測(cè)填充膠囊重量RSD仍然小于5%。此外，物料始終處于孔內(nèi)，即使形成的粉柱強(qiáng)度不高（物料的粘性或成型性不夠），也能順利完成填充。 

填充物料量的大小受到填充桿壓力、粉床高度和計(jì)量盤厚度的影響。調(diào)節(jié)起壓縮作用的沖桿（前四組沖桿）的高度可以在一定程度上調(diào)節(jié)填入孔中的物料量，但據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，這種方法的質(zhì)量可調(diào)節(jié)的范圍可能較窄，畢竟充填桿的產(chǎn)生的壓力不大，對(duì)粉末的壓縮作用也較小。當(dāng)然，這也與粉料的性質(zhì)（可壓性）有重要聯(lián)系。

此外，一味地增大充填的壓力，也會(huì)增加填充量的變異性。另外一個(gè)需要注意的點(diǎn)是粉床的高度，充填桿在上下移動(dòng)過程中，一直處于粉床中，有利于減小充填量的變異性。由計(jì)量盤的填充原理可知，對(duì)于填充量影響最大的是計(jì)量盤上孔的深度，即計(jì)量盤的厚度。因此，確定計(jì)量盤厚度是確定填充量的關(guān)鍵。

一般而言，由于填充粉料性質(zhì)的差異很大，充填桿產(chǎn)生的壓力和粉料的壓縮程度很難預(yù)測(cè)，即使在一些研究中顯示出物料的振實(shí)密度（粉末）或堆密度（顆粒）與填充量存在相關(guān)性（當(dāng)然利用堆密度和振實(shí)密度選取合適的值，對(duì)填充量進(jìn)行初步評(píng)估也是有益的）。最為直接可靠地確定計(jì)量盤厚度的方式是采用粉料在相同類型的設(shè)備上進(jìn)行測(cè)試。將充填桿調(diào)節(jié)至最佳的壓縮狀態(tài)，獲取特定計(jì)量盤高度下的填充量。

對(duì)于特定型號(hào)的膠囊殼，計(jì)量盤孔的直徑是一般是一定的，填充量與計(jì)量盤的厚度（孔的深度）是成正比的，可以根據(jù)試機(jī)的結(jié)果計(jì)算出所需填充量下的計(jì)量盤高度。需要注意的是，如果計(jì)量盤的高度（即粉柱的高度）超過膠囊可盛裝粉柱的長(zhǎng)度，鎖合工序可能造成粉柱的破壞和粉料的損失，增大填充質(zhì)量的變異性。從計(jì)量盤式填充對(duì)填充量控制的方式來看，針對(duì)不同的粉料，可能需要不同的計(jì)量高度的計(jì)量盤。

圖3.計(jì)量盤填充示意圖

（注：（1）充填桿，（2）計(jì)量盤，（3）充填過程示意圖：a.充填桿，b.粉床，c.計(jì)量盤，d.填充環(huán)，e.充填桿，f.刮粉器，g.已填入粉柱的膠囊囊體，h.下模塊。） 

3.2 計(jì)量器

計(jì)量器及其填充示意圖如圖4所示。計(jì)量器一般由一個(gè)中空的金屬管和一個(gè)帶有彈簧的可調(diào)節(jié)活塞組成。相對(duì)于計(jì)量盤多次壓縮過程，計(jì)量器的運(yùn)轉(zhuǎn)方式顯得簡(jiǎn)單直接許多。

一個(gè)典型的過程描述如下，計(jì)量器直接插入粉床中，觸到粉床底部后，活塞向下壓縮形成粉柱，然后整個(gè)計(jì)量器帶動(dòng)粉柱向上移動(dòng)離開粉床，然后轉(zhuǎn)移至囊體上方，活塞繼續(xù)向下壓縮至金屬管底部，完全將粉柱推出，加至囊體中。不同的設(shè)備活塞的運(yùn)行方式可能稍有不同，但其核心內(nèi)容都是通過活塞在金屬管內(nèi)壓縮粉料形成粉柱后轉(zhuǎn)移至囊體中。 

由于計(jì)量器在下插過程中基本決定了粉料的填充量，相對(duì)于計(jì)量盤原理，沒有了多次壓縮調(diào)節(jié)填充量，對(duì)粉盤中物料的均一性要求更高，同時(shí)也要求填充位置的粉料平面保持平整不變。

因此粉盤上往往有特殊的機(jī)械設(shè)計(jì)來盡量減小計(jì)量器插入和粉盤旋轉(zhuǎn)對(duì)物料均一性和粉床平面的影響。此外，由于計(jì)量器末端是開口的，在轉(zhuǎn)移過程中劑量器的振動(dòng)可能造成粉料漏出，這要求形成的粉柱有一定強(qiáng)度（即有一定的可壓性）。 

計(jì)量器在填充量的調(diào)節(jié)方面相較于計(jì)量盤原理要方便得多。筆者曾采用該類設(shè)備進(jìn)行4號(hào)膠囊的填充，可以實(shí)現(xiàn)約40~80mg范圍內(nèi)的質(zhì)量調(diào)節(jié)。分析計(jì)量器的填充過程，不難得出物料填充量的影響因素。

對(duì)于特定的設(shè)備（計(jì)量器），活塞距離計(jì)量器底部的高度、粉床的高度、下插速率和粉料性質(zhì)等均可能產(chǎn)生影響。有研究者根據(jù)已經(jīng)建立計(jì)量器填充量的計(jì)算模型，有興趣的讀者可以深入閱讀參考文獻(xiàn)4和5。 

由于采商業(yè)化的填充設(shè)備上機(jī)所需的物料量往往較大，據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，即使是單填充孔的小型膠囊機(jī)，形成適當(dāng)時(shí)間穩(wěn)定填充的物料量也可能高達(dá)100~300g，所需的API量往往需要幾十克的級(jí)別。

這在IND開發(fā)早期，獲取這么大量的API，或者將其僅僅用于試機(jī)嘗試，往往是極為困難的。因此，基于這種理論計(jì)算結(jié)果，進(jìn)行處方設(shè)計(jì)和評(píng)估，能夠有益于提升上機(jī)的成功率，進(jìn)而節(jié)約資源和時(shí)間。

圖4.計(jì)量器填充示意圖

3.3 物料屬性

計(jì)量盤和計(jì)量器的原理不同，對(duì)填充物料的屬性要求也不盡相同。對(duì)于膠囊填充，可生產(chǎn)性一般包括三方面的物料屬性，即流動(dòng)性、潤滑性和可壓性（成型性）。表1總結(jié)了相關(guān)屬性的一般要求。

表1 不同計(jì)量原理的膠囊填充設(shè)備的物料要求

筆者認(rèn)為，在實(shí)際的制劑開發(fā)過程中，在初期設(shè)計(jì)時(shí)就應(yīng)當(dāng)考慮這些生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以減小后期的麻煩。但是，制劑開發(fā)確實(shí)很難“一帆風(fēng)順”。無論是前期設(shè)計(jì)的欠妥，還是所開發(fā)的API本身性質(zhì)的限制，在逐漸放大生產(chǎn)的過程中，總會(huì)遇到各種意想不到的問題。在處方調(diào)整受限的情況下，對(duì)儀器進(jìn)行調(diào)整也是非常好的解決問題的方式。

因此，與儀器設(shè)備制造廠家保持合適的溝通是非常有益的。此外，得益于儀器設(shè)備技術(shù)本身的進(jìn)步，許多生產(chǎn)性問題也可能隨之解決。例如，目前已經(jīng)有商業(yè)化設(shè)備可以實(shí)現(xiàn)API直接填充膠囊、對(duì)膠囊成品進(jìn)行重量分選等功能，這些設(shè)備往往對(duì)早期臨床的制劑開發(fā)極為有益。 

“可生產(chǎn)性”是制劑開發(fā)過程中需要考慮的重要因素，在早期開發(fā)過程中往往容易忽略與生產(chǎn)相關(guān)的問題，因?yàn)殚_發(fā)的一般歷程都是從確定處方開始，逐步開發(fā)和完善工藝。

早期樣品的生產(chǎn)量往往非常小，這與上機(jī)生產(chǎn)之間存在較大的差異；初步的上機(jī)生產(chǎn)到最終的商業(yè)化生產(chǎn)要求之間也往往存在逐步放大的過程；此外，臨床用樣品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的要求更高，與實(shí)驗(yàn)室的研發(fā)之間可能存在技術(shù)轉(zhuǎn)移；基于未來商業(yè)化考慮，不同基地的之間也可能存在技術(shù)轉(zhuǎn)移。 

一般而言，開發(fā)階段越靠后，制劑的可變性就越小，在早期的處方工藝設(shè)計(jì)中更多地考慮與生產(chǎn)相關(guān)的因素，在制劑的設(shè)計(jì)中提前容納這種“可變性”，無疑為加快開發(fā)進(jìn)程提供極為有益的幫助。 

（注：本文系筆者根據(jù)相關(guān)資料和自身經(jīng)驗(yàn)整理總結(jié)所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請(qǐng)讀者諒解并不吝賜教。）

 參考文獻(xiàn)：

（1）盡頭牙2，手工膠囊充填板使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，https://wenku.baidu.com/view/63373cf2d5d8d15abe23482fb4daa58da0111cf9.html;

（2）Fridrun Podczeck，European Journal of Pharmaceutical Sciences 10 (2000) 267–274；

（3）Fridrun Podczeck，European Journal of Pharmaceutical Sciences 12 (2001) 515–521；

（4）Ammar Khawam，International Journal of Pharmaceutics 421 (2011) 203– 209；

（5）Ammar Khawam，International Journal of Pharmaceutics 421 (2011) 210– 219；

（6）Pharmaceutical Dosage Forms: Capsules,Edited by Larry L. Augsburger and Stephen W. Hoag;

（7）Developing Solid Oral Dosage Forms:Pharmaceutical Theory & Practice, Edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen, GeoffG. Z. Zhang, Lawrence Yu and Rao V. Mantri。