對中美兩國原料藥、藥用輔料和藥包材( 以下簡稱“原輔包”) 注冊管理工作進行闡述和比較，包括政策和指導文件、產品適用范圍和要求、登記( 提交) 和審查、變更和年報及關聯審評程序等方面對比分析，旨在對我國原輔包注冊管理工作的改進提供借鑒。

2017 年，我國開始正式實施原料藥、藥用輔料和藥包材( 以下簡稱“原輔包”) 登記和關聯審評政策，自實施起通過持續發布相關法律法規和規范性文件，明確了登記人、關聯制劑上市許可持有人和監管部門的責任義務，基本建立了我國的原輔包登記和與制劑關聯審評制度。因實施關聯審評政策時間尚短，我國仍需對原輔包登記和關聯審評工作各環節進行規范和完善，使其真正發揮簡化程序、提高審評效率的作用。美國原輔包管理通過DMF制度實現，從1939 年美國食品藥物管理局( FDA)接收第1 份美國藥品主文件( DMF) ，到1989 年FDA 發布世界首個DMF 指南，美國DMF 制度的規范化用了50 余年時間，形成了較成熟的原輔包管理制度［1］，得到多個國家和地區的認可和借鑒。本文對中美兩國原輔包注冊管理工作進行闡述和比較，包括政策和指導文件、產品適用范圍和要求、登記( 提交) 和審查、變更和年報及關聯審評程序等方面對比分析，旨在對我國原輔包注冊管理工作的改進提供借鑒。

1 我國原輔包登記和關聯審評管理工作情況

1. 1 政策和指導文件

針對原輔包登記和關聯審評工作，我國先后出臺涉及原輔包登記和關聯審評方面的法律法規和指導文件15 個，具體文件目錄見表1。確立了原輔包登記和關聯審評基本制度，明確了管理框架、程序流程、技術要求和申報資料。

1. 2 產品適用范圍

我國現行原輔包登記有關范圍，為《藥品注冊管理辦法》規定的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器。《藥品注冊管理辦法》同時指出，選用未登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的，相關研究資料應當隨藥品制劑注冊申請一并申報［10］。由此看出，原輔包登記并不是完全強制的，也可隨制劑一并申報。《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》( 2019 年第56 號) 對無需登記的情形做了規定，并列出了免于登記的藥用輔料清單。

1. 3 申報資料要求

依據《關于發布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》( 2020 年第44 號) ，原料藥需按照現行版《M4:人用藥物注冊申請通用技術文檔( CTD) 》格式整理并提交申報資料［11］。藥用輔料和藥包材則依據《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》( 2019 年第56 號) 附件要求提交登記資料。

1. 4 登記和審查

登記人即原輔包生產企業，按照有關登記要求，在原輔包登記平臺申請登記號，填寫登記表，同時向藥品審評部門提交載有登記資料的電子光盤，待藥品審評部門完成形式審查或完整性審核后，會在登記平臺實時公示登記號、產品名稱、企業名稱和登記狀態標識等有關信息，登記狀態標識為I，即尚未通過與制劑共同審評審批。因原料藥仍為行政許可事項［8］，生產企業還需按照有關要求繳納原料藥注冊費用。截至2021 年9 月30 日，原輔包登記平臺共有登記號31 378 個，其中原料藥有14 152 個，其中標識為A 的10 790 個，占比76. 24%; 藥用輔料有4 879個，其中標識為A 的2 515 個，占比51. 55%; 藥包材6 683 個，其中標識為A 的6 683 個，占比54. 13%。

1. 5 關聯審評

原輔包通過形式審查并在登記平臺公示后，當相關制劑提出臨床試驗申請、上市申請或補充申請時，藥品審評部門將根據制劑申請中提交的原輔包登記人出具的使用授權書，開展關聯審評工作，關聯審評通過的原輔包登記平臺標識狀態更新為A。其中，仿制境內已上市制劑所用的原料藥，可以申請單獨審評，審查并公示后直接開展審評。與此同時，原料藥登記人還將在登記平臺獲得批準通知書的電子文件。

1. 6 變更和年報管理

原料藥應按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則( 試行) 》開展研究和確定變更類別，該指導原則同時也對制劑中變更輔料種類、用量、供應商、技術等級和改變、增加或去除藥包材等情形作了詳細說明。原輔包發生變更時登記人應主動開展研究，并及時通知相關制劑上市許可持有人( MAH) 同時更新登記資料，并在年報中體現［8］。變更標識為“I”的原輔包，按照重大變更管理［14］，制劑企業需提出補充申請。原輔包年報應在每年第一季度提交，其中應包括上一年度變更匯總，相關制劑產品信息( 企業名稱、藥品名稱等) ，如無任何變更應有相關聲明［8］。

2 美國原輔包管理現狀

2. 1 政策和指導文件

美國原輔包管理工作依托DMF 制度進行。關于DMF 的法律法規主要體現在21CFＲ314. 420 部分，該部分為“Drug master files”，對DMF 的定義、類型、修訂和使用等做了規定; 2012 年美國國會通過的GDU-FA 對Ⅱ型DMF 首次用于仿制藥上市申請的收費和完整性評價進行了規定［17］。有關DMF 的準備和提交以及監管機構的審查過程，FDA 在1989 年9 月發布的DMF 指南中作了具體規定。2019 年10 月FDA對指南進行修訂，作為目前最新有效版本，新版指南在保留了原有大部分內容的同時進行了重大調整; 提出了與GDUFA 承諾函相關的有關要求和程序，細化了初次提交和修訂DMF 的要求，明確了文件提交格式和分類，同時澄清和重組了與Ⅲ型和Ⅳ型DMF 相關的材料［18］。

2. 2 產品適用范圍

提交DMF 文件，是企業的一種自主行為。新版DMF 指南將DMF 分為4 種類型，編號分別從Ⅱ至Ⅴ，原料藥、藥用輔料和藥包材分別對應在Ⅱ、Ⅳ、Ⅲ類中，其中Ⅱ類代表原料藥、原料藥中間體以及生產過程中使用的物料、或制劑，Ⅲ類代表包裝材料，Ⅳ類代表輔料、著色劑、香料、香精或生產過程中使用的物料，Ⅴ類代表FDA認可的參考信息。Ⅰ類DMF 于2000 年停止，但其他DMF 類型的編號未進行更改［19］。Ⅴ類DMF 文件，是指Ⅱ至Ⅳ型未涵蓋的信息，除有關無菌制造工廠的生產場所、設施、操作程序和人員的信息外，其他信息均需與DMF 工作人員提前進行溝通明確意向后才能提交。另外，FDA 還提出，Ⅲ類有關構造材料( MOC) 組分的信息和Ⅳ類有關組分和成分的信息不需提交DMF可直接提供給授權方。

2. 3 申報資料要求

DMF 文件需按照CTD 格式整理，原料藥、單一物質的藥用輔料、單個組件的藥包材按照CTD3. 2. S 原料藥部分整理，混合物輔料、包裝系統的藥包材，按照CTD3. 2. P 制劑部分整理。另外，美國FDA 還在模塊一中提出了封面信和授權信( LOA) 的要求，在提交DMF 同時需要提交允許FDA 審查并允許被授權方引用信息的授權信。

2. 4 提交和審查

DMF 資料由產品持有人根據產品屬性向CDEＲ或CBEＲ 提交，這為后序與關聯制劑聯合審評提供便利。企業需要預先申請一個編號，并按照eCTD 規范( 修訂版7) 進行資料遞交。對于使用不同工藝制造的原料藥，應提交不同的DMF，這與我國現行做法相同。當然，并不是所有的DMF 均需按照eCTD 提交，美國FDA 允許Ⅲ類和其他豁免情形通過CDEＲ NextGen 或ESG 提交PDF 格式文件［20］。提交后，FDA 開始對DMF 資料進行行政審查，審查合格的將向企業發送確認信，并在每季度對外發布的電子文檔中公示，在企業保證DMF 資料為最新版本的情況下，DMF 的狀態標識為A( 已激活) ，這代表DMF 資料完整可在審評時引用，如狀態標識為I( 未激活) 則代表被FDA 或企業關閉，不可引用。除此之外，用于支持ANDA 申請的原料藥DMF，在初次申報時，還需繳納一定的費用并接受完整性審查。與我國對藥用輔料和藥包材的完整性審查不同，美國FDA 對此類原料藥的審查相當于立卷審查，目的在于保證DMF 文件中提交資料的質量，提高審評效率，審查通過的，FDA 會收錄到DMF 用戶付費責任報告( DMF user fee obligation report) ［21］，供后序制劑與其關聯審評使用。截至2021 年9 月30 日，美國FDA 已公布DMF 信息34 509 條，其中Ⅱ類DMF 24288 個，標識為A 的11 689 個，占比48. 13%;Ⅲ類DMF6 424 個，標識為A 的3 390 個，占比52. 77%; Ⅳ類DMF 2 817 個，標識為A 的1 623 占比57. 61%。

2. 5 關聯審評

當DMF 狀態為A，美國FDA 將根據授權信在審評各類藥品或生物制品注冊申請時引用DMF 的技術內容，啟動關聯審評。對于生物制品上市申請( BLA) ，出于安全性考慮，FDA 希望由生物制品企業直接控制產品的制造工藝，有關Ⅱ類DMF 的信息，要求直接通過BLA 提交。FDA 對DMF 不給出批準或不批準的結論，關聯審評通過則代表使用該DMF 的藥品獲得批準。另外，DMF 實行分級管理，制劑引用的DMF 文件，也可以在提交文件時引用其他DMF。

2. 6 變更和年報管理

根據DMF 指南，各類型的DMF 發生包括授權信內容在內的所有行政和技術信息的增減或變化時，均需將變化情況提交至DMF 文件下，同時將歷次變更的情況詳細列出。發生變更前，DMF 持有人要及時通知相應制劑企業，制劑企業根據變更情況開展相關研究和申報工作。與我國不同，美國FDA 還允許通過變更進行所有權轉讓、DMF 類型轉換和補充遞交eCTD 文件等事項，解決了企業在遞交DMF 文件時的實際問題。2018 年9 月，為兌現GDUFA 中原料藥收費的責任義務，加強原料藥的監管，針對已批準上市制劑所用原料藥，FDA 出臺了《原料藥變更指南》草案［22］，對原料藥生產過程各步驟變更的風險評估提出了建議，但該指南并未覆蓋所有原料藥，僅涉及合成和半合成原料藥的制備。對于藥用輔料和藥包材，FDA 沒有專門文件要求，在《已批準NDA 或ANDA變更指南》及SUPAC 指南中，根據變更對制劑質量和性能的影響程度將藥用輔料和藥包材變更［23］按照微小、中等、重大三類進行管理，并列舉了具體情形。

企業在遞交DMF 文件后，每滿1 年提交1 次年報，年報內容包括與首次遞交信息一致的企業和產品基本信息、被授權引用DMF 的制劑企業列表和變更匯總，最重要的是DMF 持有人需要提交承諾書聲明DMF 信息是最新的。為確保DMF 為最新版本，對于過去36 個月中未遞交年報的DMF 持有人，FDA 將發送“逾期通知信”，若DMF 持有人收到逾期通知信90d 內仍未回復，FDA 將會啟動關閉該DMF 的程序［24］，DMF 的標識將會更改為I( 未激活) ，無法與制劑關聯審評。

3 中美原輔包注冊管理方式的異同點

3. 1 政策和指導文件

從法律法規、規范性文件到指導原則，我國在搭建原輔包注冊管理制度框架上與美國是一致的。但我國的管理文件還不夠系統和全面，沒有一個單獨文件專門針對原輔包注冊管理，還需要進一步細化產品登記范圍、登記和關聯審評工作程序等。關于原料藥的注冊管理，在我國原料藥仍屬于行政許可事項，保留審批制管理方式，美國對于原料藥的注冊管理沒有許可概念，不實行審批制管理。

3. 2 產品登記范圍

美國DMF 的適用范圍較寬泛，比如Ⅱ類DMF 中除原料藥外，還有原料藥中間體以及生產過程中使用的物料或制劑，而我國制劑中間體和混粉沒有納入原輔包登記和關聯審評管理，為了平穩過渡，在審批制時期已獲得批準文號的產品可以保留在登記平臺中繼續供制劑使用。另外，我國的原料藥限定在化學原料藥，生物制品方面也僅涉及胰島素類產品，這與美國FDA 的要求基本一致。

3. 3 登記資料要求

行政資料方面，我國原輔包企業出具的授權書屬于關聯制劑申報資料的一部分，由制劑企業提交; 美國DMF 持有人的授權信屬于DMF 文件內容，由原輔包企業提交，關聯制劑申報時提交副本。技術資料方面，美國DMF 按照CTD 資料項目整理，我國按照《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》要求提交，與CTD 格式要求和資料內容基本一致。

3. 4 登記和審查

關于申報者，我國規定為原輔包生產企業，美國則同意生產企業或持有人均可，這也是DMF 號可以轉讓的前提。關于資料遞交形式，我國由申報者郵寄光盤線下遞交，美國已實現eCTD 電子申報，更加標準便捷，為審查和審評提供便利。關于審查，美國對用于ANDA 的原料藥在審評前實施2 步審查，對申報資料的質量進一步把關，提高了后序審評的效率。關于原輔包信息公布，雖然我國的網站實時公開比美國的定期發布更加及時便捷，但公開信息無產品等級和用途，與美國另外建設的非活性成分( 輔料) 數據庫相比，不利于制劑企業在選用原輔包時了解更多信息。關于標識含義，我國的A 標識代表原料藥通過關聯或單獨審評審批、輔料包材通過關聯審評，是單獨給予其結論，而美國的A 標識代表其屬于激活狀態，資料完整且內容最新，是進入關聯審評程序的前提。

3. 5 關聯審評

我國在保留原料藥單獨審評審批路徑同時，對通過關聯或單獨審評審批的原料藥發放批準通知書，這代表了我國對于藥品安全、有效和質量可控的從嚴要求。美國則通過增加前置審核環節、加強現場檢查以及2020 年9 月啟動的新輔料審查試點項目，加強對藥品的嚴格監管和把控，管理模式在不停創新和探索。

3. 6 變更和年報管理

關于變更的管理思路，中美兩國基本一致，都是以制劑為主、原輔包為輔，通過保證制劑質量，對原輔包變更進行監管。美國在變更管理范疇和要求上更加實際。針對年報管理，美國對提交時間、內容、模板和未提交的影響作了詳細說明，在備案制管理下使DMF 文件更具時效性和可用性。我國僅對年報提交時間和內容做了要求，沒有對提交行為提出保障措施。同時，對于原料藥，由于屬于行政許可事項，其是否設定有效期、效期屆滿后能否延續，及其與年報管理的側重點和發揮作用尚不清晰。年報管理具體對比見表2。

4 借鑒

綜合分析對比結果，我國的原輔包注冊管理工作與美國在管理理念、制度和技術要求方面基本一致，但在具體工作層面還需要借鑒美國FDA 經驗，進一步細化管理要求，創新管理方式，完善平臺建設。

4. 1 細化管理要求，適時出臺指導文件

借鑒美國FDA 經驗，進一步明確各類產品的登記范圍，有針對性的細化各類型登記資料要求; 規范原輔包的變更管理和年報管理，明確兩種管理方式的適用范圍和目的定位，分別細化具體申報事項和資料要求; 盡快實施eCTD 申報，實現CTD 文件的電子化呈現和管理，使原輔包資料在被制劑引用并關聯審評時更具可靠性和可審性。

4. 2 根據監管實際，創新管理方式

借鑒美國FDA 的二級DMF 管理方式，解決原輔包之間互相引用并與制劑關聯審評的問題; 對于新型藥用輔料，可能在新藥研發和審評中影響制劑開發進程，也可嘗試在關聯審評的基礎上，前置更高效便捷的溝通和審評流程。

4. 3 完善登記平臺建設

調整原輔包登記平臺公示信息，可借鑒美國FDA 非活性成分( 輔料) 數據庫中的信息項目進行增補。同時明確公示信息的具體內涵，比如“更新時間”是針對登記資料還是狀態標識。登記平臺對原輔包信息的充分公開，有利于制劑企業選擇和使用原輔包，同時便于關聯審評開展時對登記信息的判斷。