1、發(fā)補(bǔ)內(nèi)容：

（1）請(qǐng)按參比制劑說明書用法用量，模擬臨床使用對(duì)自制制劑和參比制劑的可抽取體積進(jìn)行對(duì)比研究，進(jìn)一步證明灌裝量的合理性。

補(bǔ)充回復(fù)：

產(chǎn)品：小分子化藥注射液，規(guī)格：10ml；50mg，西林瓶：15ml。

根據(jù)參比制劑說明書中的用法用量，對(duì)多批次自制制劑和參比制劑的可抽取體積進(jìn)行對(duì)比，以證明灌裝量的合理性。

①：藥液濃度（mg/ml）

②：藥液密度（g/ml）

③: 內(nèi)容物（g）=產(chǎn)品質(zhì)量（包材+內(nèi)容物）（g）-包材質(zhì)量（g）

④：內(nèi)容物（ml）=內(nèi)容物（g）/藥液密度（g/ml）

⑤：可抽取量（g）

⑥：可抽取量（ml）=可抽取量（g）/藥液密度（g/ml）或使用量入式量筒檢測

⑦：可抽取損失（ml）=內(nèi)容物（ml）-可抽取量（ml）

PS:如果沒有微量密度檢測儀，可不檢測藥液密度，僅通過內(nèi)容物（g）、可抽取量（g、ml）、可抽取損失（g）進(jìn)行自制制劑和參比制劑的可抽取體積對(duì)比。

根據(jù)參比制劑說明書中的用法用量，對(duì)多批次自制制劑和參比制劑的可抽取體積進(jìn)行對(duì)比研究，參比制劑可抽取損失均值為0.242ml，自制制劑可抽取損失均值為0.218ml，自制制劑與參比制劑的可抽提損失無明顯差異，參比制劑的灌裝量為10.398ml，自制制劑的灌裝量為10.514ml，自制制劑與參比制劑的含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由此可知，自制制劑的可抽取損失和含量與參比制劑保持一致，自制制劑灌裝量合理。

自制制劑灌裝量初始設(shè)計(jì)：

參比制劑灌裝量研究：

產(chǎn)品：小分子化藥注射液，規(guī)格：10ml；50mg，西林瓶：15ml，藥液：10ml。

根據(jù)參比制劑說明書中的用法用量，對(duì)多批參比制劑的藥液濃度、藥液密度、內(nèi)容物質(zhì)量、可抽取量、可抽取損失等進(jìn)行研究。

由上述結(jié)果可知，參比制劑灌裝量為10.398ml，可抽取損失為10.156ml，藥液殘留劑量為0.242ml。

自制制劑灌裝量研究1：

產(chǎn)品：小分子化藥注射液，規(guī)格：10ml；50mg，西林瓶：15ml，藥液：10ml。

《中國藥典》注射劑增加裝量制定的依據(jù)：

《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）注射劑的灌裝標(biāo)示裝量不大于50ml時(shí)，可參考中國藥典推薦的過量灌裝量，適當(dāng)增加裝量。

本品規(guī)格為10ml；50mg，為易流動(dòng)液，過量體積（ml）應(yīng)為0.50ml。

根據(jù)生產(chǎn)中灌裝精度設(shè)計(jì)自制制劑灌裝量，本品的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量且可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，以灌裝精度為合理論證系數(shù)。

自制制劑目標(biāo)灌裝量=10ml（標(biāo)示裝量）×1.01（合理論證系數(shù)中間值）+0.50ml（過量體積）=10.60ml

自制制劑灌裝量上限=10ml（標(biāo)示裝量）×1.02（合理論證系數(shù)上限）+0.50ml（過量體積）=10.70ml

自制制劑灌裝量下限=10ml（標(biāo)示裝量）×1.00（合理論證系數(shù)下限）+0.50ml（過量體積）=10.50ml

本品灌裝量范圍：10.50ml~10.70ml，目標(biāo)灌裝量：10.60ml。

參比制劑灌裝量為10.398ml，可轉(zhuǎn)移藥量為10.156ml，藥液殘留劑量為0.242ml，自制制劑灌裝量為10.574ml，可轉(zhuǎn)移藥量為10.296ml，可抽取損失為0.218ml，自制制劑與參比制劑的可抽提損失無明顯差異，自制制劑與參比制劑的含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由此可知，自制制劑灌裝量范圍：10.50ml~10.70ml，目標(biāo)灌裝量：10.60ml，自制制劑的可抽取損失和含量與參比制劑保持一致，自制制劑的灌裝量合理，并確保了每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于說明書標(biāo)示的給藥劑量。

2、發(fā)補(bǔ)內(nèi)容：

（1）請(qǐng)按參比制劑說明書用法用量，模擬臨床使用對(duì)自制制劑和參比制劑復(fù)溶后的可抽取體積進(jìn)行對(duì)比研究，進(jìn)一步證明灌裝量的合理性。

補(bǔ)充回復(fù)：

產(chǎn)品：凍干類小分子化藥，規(guī)格0.1g，西林瓶：15ml，藥液：5ml，復(fù)溶溶劑：5ml 0.9%氯化鈉溶液，未明確復(fù)溶后藥液的濃度。

根據(jù)參比制劑說明書中的用法用量，采用參比制劑說明書上的溶劑對(duì)多批次自制制劑和參比制劑進(jìn)行復(fù)溶，并對(duì)自制制劑和參比制劑的可抽取體積進(jìn)行對(duì)比，以證明灌裝量的合理性。

PS：采用參比制劑說明書上的最小復(fù)溶體積的溶劑進(jìn)行復(fù)溶，以檢測出最大的可抽取損失。

①: 內(nèi)容物（g）=產(chǎn)品質(zhì)量（包材+內(nèi)容物）（g）-包材質(zhì)量（g）

②：復(fù)溶溶劑量（g）

③: 復(fù)溶后質(zhì)量（g）=內(nèi)容物（g）+復(fù)溶溶劑量（g）

④：可抽取量（g）

⑤：可抽取損失（g）=復(fù)溶后質(zhì)量（g）-可抽取量（g）

⑥：

參比制劑可抽取損失均值為3.819%，自制制劑可抽取損失均值為3.616%，自制制劑與參比制劑的可抽提損失率無明顯差異，自制制劑與參比制劑的含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由此可知，自制制劑灌裝量合理。

灌裝量初始設(shè)計(jì)：

參比制劑灌裝量研究：

產(chǎn)品：凍干類小分子化藥，規(guī)格0.1g，西林瓶：15ml，藥液：5ml，復(fù)溶溶劑：5ml 0.9%氯化鈉溶液，未明確復(fù)溶后藥液的濃度；

PS：采用參比制劑說明書上的最小體積的溶劑進(jìn)行復(fù)溶，以檢測出最大的可抽取損失。

根據(jù)參比制劑說明書中的用法用量，采用參比制劑說明書上的溶劑對(duì)多批次參比制劑進(jìn)行復(fù)溶，并對(duì)參比制劑的總藥量、可轉(zhuǎn)移藥量、復(fù)溶前藥液體積等進(jìn)行研究。

參比制劑可轉(zhuǎn)移藥量為100.810mg，絕對(duì)總藥量為104.813mg，藥液殘留劑量為4.004mg。

自制制劑灌裝量研究1：

配制自制制劑藥液濃度20.0mg/ml，灌裝5ml，進(jìn)行凍干，采用參比制劑說明書上的溶劑對(duì)多批次自制制劑進(jìn)行復(fù)溶，并對(duì)自制制劑的總藥量、可轉(zhuǎn)移藥量、復(fù)溶前藥液體積等進(jìn)行研究。

自制制劑可轉(zhuǎn)移藥量為96.314mg，絕對(duì)總藥量為100.160mg，藥液殘留劑量為3.846mg，自制制劑藥液殘留劑量與參比制劑一致，但是自制制劑可轉(zhuǎn)移藥量和絕對(duì)總藥量低于參比制劑，可以通過調(diào)整自制制劑絕對(duì)總藥量達(dá)到與參比制劑可轉(zhuǎn)移藥量一致的水平。

自制制劑絕對(duì)總藥量設(shè)計(jì)：

根據(jù)參比制劑絕對(duì)總藥量及生產(chǎn)中灌裝精度設(shè)計(jì)自制制劑絕對(duì)總藥量，本品的灌裝精度為灌裝體積的±2%，合理論證系數(shù)中間值為1.02，下限為1.00，上限為1.04，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量且可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，以灌裝精度為合理論證系數(shù)。

自制制劑絕對(duì)總藥量目標(biāo)值=參比制劑絕對(duì)總藥量=104.813mg

自制制劑總藥量上限=自制制劑絕對(duì)總藥量目標(biāo)值/1.02（合理論證系數(shù)中間值）×1.04（合理論證系數(shù)上限）=106.868mg

自制制劑總藥量下限=自制制劑絕對(duì)總藥量目標(biāo)值/1.02（合理論證系數(shù)中間值）×1（合理論證系數(shù)下限）=102.758mg

自制制劑灌裝量研究2：

配制自制制劑藥液濃度20.0mg/ml，灌裝5.2ml（以達(dá)到絕對(duì)總藥量約為104.813mg），凍干，采用參比制劑說明書上的溶劑對(duì)多批次自制制劑進(jìn)行復(fù)溶，并對(duì)自制制劑的總藥量、可轉(zhuǎn)移藥量、藥液殘留劑量等進(jìn)行研究。

參比制劑可轉(zhuǎn)移藥量為100.810mg，絕對(duì)總藥量為104.813mg，藥液殘留劑量為4.004mg（0.202ml），自制制劑可轉(zhuǎn)移藥量為101.873mg，絕對(duì)總藥量為105.694mg，藥液殘留劑量為3.822mg（0.192ml），自制制劑與參比制劑的可抽提損失無明顯差異，自制制劑與參比制劑的含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由此可知，自制制劑灌裝量5.2 ml，自制制劑的可抽取損失和含量與參比制劑保持一致，自制制劑的灌裝量合理，確保了每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于說明書標(biāo)示的給藥劑量。

3、參考文獻(xiàn)

1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020 年 5 月）.

2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（2023 年9 月）.

3. 《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）4. FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 10

4 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022