一、概述
體外診斷試劑的臨床應用在于通過對患者樣本的檢測實現對疾病的預測、預防、診斷治療檢測、預后觀察和健康狀態評價。陽性判斷值是臨床上認識疾病程度及決定處理措施時某一檢驗項目的分界值，當檢測結果高于或低于產品陽性判斷值時，醫生會結合患者臨床癥狀做出相應的臨床決策，以對疾病排除或確認、或對疾病分級、評估預后等。例如新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測試劑盒，若檢測結果大于產品陽性判斷值，可對患者進行新型冠狀病毒感染的輔助診斷；過敏原特異性IgE抗體檢測試劑盒，若檢測結果大于產品陽性判斷值，可對患者過敏原（小麥、西紅柿、榛子、芒果等）進行輔助診斷。在體外診斷試劑注冊過程中，注冊申請人需要在非臨床研究資料中提交產品陽性判斷值的研究資料。根據體外診斷試劑說明書編寫指導原則要求，需將產品陽性判斷值在產品說明書中載明，并簡要說明陽性判斷值的確定方法。
二、陽性判斷值的建立
陽性判斷值作為體外診斷試劑非臨床研究的一項重要內容，其建立過程應在完成產品前期研發且產品初步定型后進行。體外診斷試劑在臨床應用過程中理論上不存在靈敏度與特異性均為100%的產品，因此生產企業需要綜合產品預期用途，在充分考慮產品靈敏度與特異性的基礎上，采用合理的方法建立陽性判斷值。受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve ,ROC曲線）是定性檢測試劑建立產品陽性判斷值的常用方法之一。ROC曲線是以靈敏度為Y坐標，1-特異性為X坐標作圖繪制的曲線，通過ROC曲線，可揭示靈敏度與特異性的相互關系，曲線下面積越大，診斷準確性越高。在ROC曲線上，最靠近坐標圖左上方的點為靈敏度及特異性均較高的臨界值，如預期獲得綜合靈敏度與特異性最優的結果，則將其作為產品陽性判斷值。
通過ROC曲線進行陽性判斷值研究過程中，需要注意研究過程的科學嚴謹。首先，陽性判斷值建立過程中，應同時入組陽性樣本（患病人群/疾病組）與陰性樣本（正常人群/正常組），樣本數量滿足統計學要求；其次，相應的入組人群與樣本類型與產品預期用途一致，同時還需要考慮性別，年齡等因素；第三，患病人群還需考慮疾病不同的進程，如：早期、中期、晚期等，每階段均有一定的病例數量；第四，研究過程中應采用疾病診斷金標準或其他可靠方法對入組的病例是否患病進行確認；第五，若某一標志物可能對應多個臨床適應癥，針對不同臨床適應癥需要分別進行陽性判斷值的研究。陽性判斷值研究過程中應有相應質量控制，以保證研究結果的準確可靠。
陽性判斷值研究案例分析：miR-92a檢測試劑盒（熒光RT-PCR法）陽性判斷值的建立，產品預期用途為體外定性檢測人糞便樣本中的miR-92a核酸，用于臨床對大腸癌的輔助診斷，產品不用于普通人群的腫瘤篩查。產品采用受試者工作曲線法進行陽性判斷值的建立。基于產品的預期用途，陽性判斷值建立納入了經臨床診斷確診為大腸癌及經臨床診斷明確為非大腸癌的病例樣本。研究過程共納入大腸癌病例226例，涵蓋了大腸癌不同分型、分期；同時，為了更充分研究產品的陽性判斷值，納入了健康人及其他非大腸癌病例，其中健康人199例，息肉患者36例、肝癌患者30例、腸炎患者30例、食道癌患者30例、胃癌患者30例、腺瘤患者30例、胃炎患者30例、闌尾炎患者30例、結腸炎患者30例、消化性潰瘍患者30例、 胰腺癌患者30例、膽管癌患者30例、口腔癌患者30例。檢測結果采用SPSS15.0統計分析軟件進行ROC曲線分析，取約登指數最大所對應的CT值30.75為陽性判斷值。以上案例從樣本的確認方式，樣本數量，樣本的多樣化等方面均滿足產品陽性判斷值建立的科學嚴謹。
三、陽性判斷值的驗證
為了保證產品陽性判斷值建立的科學性，生產企業還需在產品臨床前研究中對建立的陽性判斷值進行驗證，陽性判斷值的驗證所用樣本應與建立過程的不同。驗證試驗應選定合理的樣本例數，驗證過程中確認樣本為陽性或陰性方法與產品陽性判斷值建立過程中所采用的方法一致。臨床試驗是產品陽性判斷值確認的重要證據，產品陽性判斷值應在臨床試驗前完成建立和驗證，在臨床試驗中應根據已經過充分驗證的陽性判斷值進行檢測結果的判讀。如果臨床試驗中依據臨床參考標準認為陽性判斷值的設定存在偏差且需要調整，則調整后應重新入組臨床病例進行臨床試驗。
四、小結
陽性判斷值在臨床檢驗診斷中具有重要意義，臨床醫生依據陽性判斷值對定性體外診斷試劑產品的檢測結果進行判定和解讀，從而輔助針對患者的醫療決策。因此，生產企業需要充分考慮產品臨床靈敏度與特異性、陽性判斷值與預期用途的適用性，設定合理的研究方案，以采用科學合理的方式確定陽性判斷值。
