ADC（Antibody Drug Conjugate）是將細(xì)胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復(fù)合體，其結(jié)合了靶向藥物和化療藥物的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。ADC 藥物的概念早在1900 年就被提出，然而受技術(shù)限制長(zhǎng)期停留于理論層面。1990-2000 年間，單抗藥物獲得廣泛的臨床應(yīng)用，降低了開發(fā)ADC 藥物的障礙。
圖1 ADC藥物發(fā)展歷史
ADC發(fā)揮抗腫瘤活性的主要途徑有兩種：一是特異性mAb與靶向的細(xì)胞表面抗原結(jié)合，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化并由內(nèi)溶酶體系統(tǒng)處理，有效載荷釋放至細(xì)胞質(zhì)，最終經(jīng)由細(xì)胞毒性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，二是通過(guò)旁觀者殺傷效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。
1、全球ADC藥物進(jìn)展
2022年底，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，分別是輝瑞的Mylotarg、Besponsa，羅氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制藥的Adcetris，Seagen/安塞泰來(lái)的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛蘭素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，Rakuten Medical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，榮昌生物的愛地希，以及2022年11月15日獲批ImmunoGen/華東醫(yī)藥的Elahere，治療疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等。
預(yù)計(jì)到2030年，ADC市場(chǎng)將會(huì)超過(guò)150億美元。ADC是將細(xì)胞毒性分子或藥物通過(guò)連接子與靶向腫瘤的單抗結(jié)合，具有靶向藥和化療藥物的特征，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，具有小分子藥和抗體藥雙重優(yōu)勢(shì)。
表1 全球已獲批上市ADC藥物
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)財(cái)報(bào)等公開資料整理
2、2022年FDA僅批準(zhǔn)一款A(yù)DC藥物
2022年，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了1款A(yù)DC藥物，即ELAHERE（Mirvetuximab soravtansine-gynx）。
該藥是華東醫(yī)藥股份有限公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司美國(guó)合作方ImmunoGen,Inc.開發(fā)的，用于治療鉑耐藥卵巢癌的全球首創(chuàng)ADC藥物。
圖片來(lái)源：Immunogen
FDA加速批準(zhǔn)Elahere的主要依據(jù)是0417號(hào)研究（NCT04296890）。這是一項(xiàng)單臂試驗(yàn)，有106名FRα陽(yáng)性、鉑金耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者參加。患者被允許接受最多三線的系統(tǒng)治療。所有患者都需要接受貝伐珠單抗。
該試驗(yàn)招募的患者，其腫瘤經(jīng)確定為FRα表達(dá)陽(yáng)性。患者接受ELAHERE 6 mg/kg（基于調(diào)整后的理想體重），每三周靜脈注射一次，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。前36周每6周進(jìn)行一次腫瘤反應(yīng)評(píng)估，此后每12周進(jìn)行一次。
研究結(jié)果顯示，在對(duì)鉑類藥物耐藥、可測(cè)量疾病并接受至少一次治療的可評(píng)估療效人群中（104名患者），確認(rèn)的總反應(yīng)率（ORR）為31.7%（95%CI：22.9,41.6），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.9個(gè)月（95%CI：5.6,9.7）。
ELAHERE最常見的（≥20%）不良反應(yīng)，包括視力障礙、疲勞、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、惡心、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、角膜病、腹痛、淋巴細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變、腹瀉、白蛋白減少、便秘、堿性磷酸酶增加、干眼癥、鎂減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血紅蛋白減少等。
3、國(guó)內(nèi)ADC藥物市場(chǎng)
中國(guó)市場(chǎng)獲批的ADC藥物有5個(gè)，分別是2020年3月獲批羅氏的恩美曲妥珠單抗、2020年5月獲批的Seagen/武田的維布妥昔單抗、2021年6月獲批榮昌生物的維迪西妥單抗、2021年12月獲批輝瑞的奧加伊妥珠單抗和2022年11月份已獲批的Immunomedics的戈沙妥珠單抗，其治療領(lǐng)域涉及血液腫瘤和實(shí)體瘤等多個(gè)治療領(lǐng)域，主要用于晚期、復(fù)發(fā)/難治性及轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療。
表2 中國(guó)市場(chǎng)獲批ADC藥物
放眼國(guó)內(nèi)，也有許多企業(yè)率先布局了ADC賽道，也誕生了多項(xiàng)與大型跨國(guó)藥企合作的重磅“出海”事件，側(cè)面印證中國(guó)本土創(chuàng)新的強(qiáng)大實(shí)力。
其中以榮昌生物最為矚目，2021年8月，榮昌生物與Seagen達(dá)成了ADC新藥維迪西妥單抗的全球獨(dú)家許可協(xié)議，榮昌生物從此次交易中獲得的潛在收入總額高達(dá)約26億美元，包括2億美元首付款和最高可達(dá)24億美元的里程碑付款。此交易不僅創(chuàng)造了我國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄，也開啟了我國(guó)ADC藥物出海先例。
在后續(xù)的一年里，禮新醫(yī)藥超10億美元授權(quán)其ADC產(chǎn)品全球除大中華區(qū)及韓國(guó)以外國(guó)家及地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益；科倫藥業(yè)與默沙東就7個(gè)ADC藥物簽訂高達(dá)94.75億美元的合作，石藥集團(tuán)的ADC產(chǎn)品以接近12億美元出海。算上前不久的康諾亞/樂普生物與阿斯利康的11.88億美元交易，國(guó)產(chǎn)ADC已有五款成功出海。
根據(jù)公開資料梳理，2023年至今創(chuàng)新藥領(lǐng)域已發(fā)起了11筆License out交易，而值得注意的是，這11筆交易中涉及ADC的有5筆，其中2月份的6筆交易中，ADC交易占據(jù)一半達(dá)到3筆，是占比最高的交易方向。
表3 國(guó)產(chǎn)ADC license out詳情表
數(shù)量來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料
4、ADC藥物研發(fā)難點(diǎn)
自從ADC的概念被提出以來(lái)，已經(jīng)有100多年，但市場(chǎng)上的品種仍然很少，大部分正在研究的品種仍然處于早期階段。
主要原因是ADC藥物的開發(fā)難度大，技術(shù)壁壘高。ADC藥物進(jìn)入人體后需要經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟才能起效，每個(gè)步驟都有技術(shù)難度需要克服。
盡管獲得批準(zhǔn)的ADC數(shù)量不斷增加，但對(duì)于在臨床中表現(xiàn)出卓越安全性和療效的ADC來(lái)說(shuō)，仍然存在挑戰(zhàn)。
許多開發(fā)商在臨床評(píng)估過(guò)程中面臨的一個(gè)意想不到的問題是，與對(duì)照組相比，ADCs無(wú)法表現(xiàn)出效益，比如Rovalpitumab tesirine（RovA-T），I期試驗(yàn)報(bào)告了可評(píng)估患者的18%ORR，DLL3高表達(dá)患者的38%ORR。
然而，由于II期試驗(yàn)TRINITY（NCT02674568）的結(jié)果提出了安全性和療效問題，該試驗(yàn)沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，并報(bào)告了高毒性率。患者中最常見的事件是胸腔積液，這被認(rèn)為是與PBDE二聚體有關(guān)的毒性。最終，3期試驗(yàn)TAHOE（NCT03061812）和MERU（NCT03033511）的結(jié)果導(dǎo)致艾伯維完全停止了RovA-T的開發(fā)，因?yàn)榕c對(duì)照組相比，缺乏生存優(yōu)勢(shì)。
ADC的另一個(gè)挑戰(zhàn)是脫靶毒性，這是由細(xì)胞毒性小分子過(guò)早釋放到血液中造成的。抗體是一種笨拙的運(yùn)輸工具，難以進(jìn)入腫瘤組織，估計(jì)只有0.1%的藥物到達(dá)腫瘤組織。為了確保其他99%的高毒性彈頭不會(huì)帶來(lái)系統(tǒng)性毒性，彈頭和抗體之間的化學(xué)聯(lián)系必須足夠穩(wěn)定。然而，為了在細(xì)胞中釋放彈頭而又不太穩(wěn)定，這顯然給藥物設(shè)計(jì)帶來(lái)了麻煩。
此外，ADC很容易聚集。ADC的聚集會(huì)導(dǎo)致修改，降低其結(jié)合抗原的能力。蛋白質(zhì)聚集是ADC發(fā)展的一個(gè)主要障礙。它可以在每個(gè)階段以及運(yùn)輸和長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生。聚集是免疫原性的。此外，蛋白質(zhì)聚集可能導(dǎo)致產(chǎn)品損失。總的來(lái)說(shuō)，任何化學(xué)或物理降解都會(huì)導(dǎo)致ADC的結(jié)構(gòu)變化，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)過(guò)度聚集。
除了上述問題，ADC藥物也面臨著耐藥性、免疫原性問題。
盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但是這是一個(gè)創(chuàng)新藥物的時(shí)代，不同技術(shù)的更新迭代，隨著更多問題的深入研究，ADC需要更廣泛的臨床覆蓋和確認(rèn)。
總結(jié)
據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有400余個(gè)ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的超過(guò)200個(gè)。15種ADC藥物的獲批以及多種ADC優(yōu)異的臨床表現(xiàn)也引起了人們對(duì)該領(lǐng)域的更多關(guān)注，這對(duì)于這個(gè)相對(duì)年輕但高度復(fù)雜的領(lǐng)域來(lái)說(shuō)非常重要。隨著這些領(lǐng)域研究人員的不斷努力，不難想象未來(lái)的ADC將在癌癥靶向治療中展現(xiàn)出更多的驚喜。未來(lái)，ADC藥物在抗腫瘤市場(chǎng)將有巨大的潛力。
