近年來，用于研發醫藥工業和農業中活性化合物的成本正顯著增加，中國的新藥開發速度雖然進展也十分迅猛，但由于新藥開發起步較發達國家晚，因此仿制藥仍是國內藥品開發的主力，據不完全統計，2020 年仿制藥仍占中國醫藥市場近 9 成。作為仿制藥的活性藥物成分，原料藥的生產制造至關重要。原料藥的生命周期一般需經歷立項、小試研究、中試研究、工藝驗證、申報及發補、核查上市、退市共 7 個階段[1]。其中原料藥的中試研究在原料藥的生命周期中起到了承上啟下的作用，如何減少小試到中試放大過程中的風險是原料藥工藝開發人員必須面對的課題。

Part1  原料藥中試放大風險概述

原料藥中試放大的方法常包括經驗放大法、相似放大法、數學模擬法等，目前國內常采用的方法為經驗放大法，即通過研發經驗逐級放大，從小試實驗的圓底燒瓶，到公斤級實驗的玻璃反應釜，再到車間的搪玻璃反應釜、不銹鋼反應釜等。由于放大后的設備差異、操作時間差異、傳熱差異、攪拌差異等因素的影響，會導致中試放大后出現不同的放大風險，這些風險輕微的會影響操作難度，嚴重的會導致質量問題甚至安全問題。

Part2  放大中的單元操作風險概述

原料藥生產常見的單元操作包括投料反應、物料轉移、淬滅、萃取、減壓濃縮、過濾、打漿、吸附、重結晶、柱層析、離心、干燥、粉碎、包裝及貯存等，文章分別對投料反應、物料轉移、萃取、檢驗濃縮、過濾、離心、干燥、粉碎、包裝及貯存過程中常見的放大風險及預防措施進行闡述。

一、投料反應

中試投料反應常需要考慮反應物料、反應運行、反應設備3 個工藝要素。在物料選擇方面，中試前應關注物料的安全風險、是否存在包裝或貯存導致的吸潮、氧化風險，是否存在穩定性差的風險，根據物料特性選擇合適的包裝及貯存條件，充分評估物料的有效期。

在反應運行方面，常見的風險包括投料前物料結塊、體系殘水量或殘氧量偏高、投料方式、順序、速度控制不當、物料沉底、反應時間過長或過短、局部溫度超限、攪拌速率設計不當、取樣位置設計不當、取樣方法設計不當、樣品處理不當、取樣頻次不當、中控標準不當、氮氣流速不當、反應壓力不當等。在識別反應運行風險時應針對上述情況對小試工藝進行排查確認，避免信息盲區，在中試生產中要有目的的積累數據，盡可能將操作參數量化以指導操作生產。在反應設備方面，對反應釜的匹配應系統全面，反應釜及配套的設施的設備參數常包括反應釜材質、反應釜的額定體積、最小攪拌體積、最小測溫體積、攪拌槳類型、溫度計的安裝位置、示數精度和校驗情況、底閥型號和材質、高位槽體積和材質、冷凝器內管材質和冷凝介質、物料管和回流管的材質、真空泵型號、真空表的示數精度和校驗情況、流量計型號和精度、控溫介質等[2]。對反應設備了解越全面，越利于評估工藝與設備的適配性，減小匹配風險。

二、物料轉移

物料轉移常存在的中試風險包括放料困難、料液轉移距離過遠、料液開口轉移有毒有害、料液轉移流速無法控制或控制不當、料液轉移時有固體析出、轉移時間過長產品雜質增加、料液轉移時發生吸潮、氧化等。從綠色化學的角度出發，液體物料的轉移應盡可能采取密閉或管路轉移的方式進行，對轉移溫度或時間有需求的工藝，應在結合小試的研究數據，通過中試明確相關操作參數。

三、萃取

萃取常存在的中試風險包括目標相不明確、乳化分液困難等，其中目標相不明確常見于深色液體的分層、密度接近導致目標相位置波動、有大量乳化相或第三相等；乳化常與兩相的密度接近、物料具有部分表面活性劑特性有關。在中試放大過程中，需在工藝文件中明確目標相的位置，對乳化現象可采取延長靜置時間、升溫、過濾、調節水相密度 (如加飽和食鹽水)、增加洗滌次數、調節 pH 值等方式破乳。

四、減壓濃縮

減壓濃縮常存在的中試風險包括終點判斷依據不明確、濃縮至干出料困難、料液過多導致沖料、濃縮溫度設計未考慮真空度和最小測溫體積的影響、濃縮溫度設計未考慮局部過熱導致產品變質、真空度設計未考慮低沸點溶劑揮發的影響等。中試放大時減壓濃縮的風險常和工藝參數與設備參數不匹配有直接關系，在審核該操作時要特別注意反應釜的最小測溫體積、溫度計位置、控溫介質、最小攪拌體積、冷凝介質。

五、過濾

過濾常存在的中試風險包括濾餅粘稠過濾困難、未考慮過濾環境致吸潮、氧化或自燃、濾餅顆粒較細致漏料、濾液中有產品二次析出、濾餅洗滌不規范、過濾終點判定不明確、熱過濾時堵料等。過濾的放大風險常與操作參數設計不明確、過濾器及濾材型號匹配不當有直接關系：操作參數要結合過濾目標物的特性 (如是否易變質、粒徑、溫度等) 綜合確定；中試過濾設備常見的有布氏漏斗、過濾筒、精密過濾器等，濾材有濾紙、濾布、濾膜、濾芯。

六、離心

離心常存在的中試風險包括超量離心導致濾餅過厚、濾餅致密分離困難、濾餅有引濕性或易氧化未有效控制、濾餅洗滌相關參數不明確等。中試生產時每臺離心機的收料次數、每次離心的載量均應充分評估并規定可操作參數；對于產品粒徑較小的料液，可從工藝層面增大粒徑，或選用合適的濾袋；對于有引濕性或易氧化的物料要全程做好氮氣保護；多批次離心收料時，對濾餅的打漿或淋洗要確保洗滌效果均一，洗滌時洗滌液應有明確的來源，洗滌次數、洗滌量及其他洗滌相關參數應在工藝文件中規定明確。

七、干燥

干燥常見的中試放大風險包括物料起球、結塊、沾壁影響干燥效果、形成了溶劑化合物影響干燥效果、環境濕度影響干燥效果、設定溫度、翻料間隔時間、過篩時間等設計不當導致干燥效果波動較大、干燥終點標準設計不當等。起球、結塊或沾壁常與物料特性、水分、烘箱類型等有關，可采取過篩、階段升溫干燥、變更烘箱類型等方式避免；溶劑化合物常見于醇類、水分的干燥，可采用其他溶劑結晶或洗滌濾餅、高溫干燥、過篩粉碎等方法避免；通過控制環境濕度、出料時氮氣保護、控制取樣和檢測吸濕等可排除環境對產品的影響；通過規范干燥相關參數可避免干燥效果波動。干燥設備的設備參數統計如表 1 所示。

八、粉碎

粉碎常見的中試放大風險包括物料受粉碎溫度影響變質、物料熔點低受熱易熔化、粉碎粒徑較其他批次異常、粉碎壓力等操作參數設計不當、粒徑要求設計不當等。通常對熱敏溫度低于 60 ℃的物料不建議使用機械粉碎，技術部門要收集多品種機械粉碎磨盤的溫度，對比熱敏溫度評估機械粉碎可行性。

對于粒徑差異需從原始粒徑著手排查，確認是析晶操作還是粉碎操作異常，粉碎操作要注意調查操作細節比如墊圈密封性、粉碎時間等。中試的粉碎操作參數如粉碎壓力、進料壓力、粉碎時間、進料速率等要在工藝中具體明確。粒徑要求較小的工藝要考慮其合理性以及是否粉碎設備的能力。

九、包裝及貯存

包裝及貯存常見的中試放大風險包括產品有引濕性但貯存條件不當、產品需持續氮氣保護但工藝未明確、產品未規定貯存期限等。產品引濕性對穩定性研究數據影響較大，工藝設計階段基于該風險應開展相關對比實驗，確定好包裝策略，干燥劑的包裝規格、來源、件數、放置位置等均應明確。需要氮氣保護的中間體或 API 應有相關數據支持，操作 SOP 里應規定如何確保氮氣存在，如按壓后目測、定期充氮等。貯存期限未定常見于需連續投料的中間體，建議這類中間體也要規定貯存時限 (如24 h內)，或基于研究數據的時限。

Part3  結語

中試放大的工藝風險十分繁復，風險的發生與前期工藝研究的細致程度、工藝人員對中試放大的理解、工藝文件的制定、操作人員的熟練程度、設備的自動化程度等等均有較大的關系，另外，在中試推進階段，研發人員常常為了確保項目進度，疏于摸索潛在的工藝風險，導致工藝風險在工藝驗證甚至商業化生產后爆發，給生產造成較大的處理成本。因此，工藝轉化人員要在中試階段通過理論學習和經驗積累，充分識別中試放大的潛在風險，并對其設計相應的考察方案，最終實現由研發工藝向生產工藝的轉化。