口腔膜劑是將一定劑量的藥物載入膜材后制成的可速溶于水的薄膜制劑，具有攜帶方便、釋藥迅速、給藥方便、劑量準確、患者順應性好等優勢，尤其適用于吞咽不便的患者，可避免窒息的風險或減輕吞咽的痛苦。口腔膜劑作為口服遞藥系統，經過多年發展，在一些疾病領域，比如精神分裂癥、阿爾茨海默病、抗菌消炎和過敏、高血壓和抗血栓等領域有其獨特的優勢。
1、制備工藝
口腔速溶膜的制備方法有溶液澆鑄法、熱熔擠出法（HME）、半固體澆鑄法、固體分散擠壓法和碾壓法等，其中最常用的方法是溶液澆鑄法和熱熔擠出法。除此以外，3D 打印、靜電紡絲等新技術在過去幾年中得到了較好的發展。
1.1、溶液澆鑄法
溶液澆鑄法是將成膜聚合物、輔料完全溶解在適當的溶劑中，制成均勻黏稠液體，脫氣泡，將形成的溶液傾倒于澆鑄模上，干燥、切割、分包裝的制備過程。通過溶液澆鑄法制備的聚合物薄膜可能由于膜中殘留溶劑隨時間的損失而易變脆，且藥物也比較容易變質，故而制備后需盡快地切割分裝以保證藥物和膜劑的質量。由于其簡單方便，所得的膜劑厚度均一、物理性能好，依然是人們現在制備膜劑最受青睞的方法。溶劑澆鑄法存在溶劑不能完全揮干、膜表面粗糙、膜劑厚度不一致及成品穩定性差等問題。
圖源：Sapna, Kure & Renuka, Deshpande & Gholve, Sachin. (2017). Challenges Face by Pharmaceutical Industry for the Development of Oral Film Dosages Form. 10. 118-131.
1.2、熱熔擠出法
熱熔擠出法在生產過程中不需要使用溶劑，通過熔化所有組分將聚合物、藥物和其他賦形劑的混合物成形為膜。在該方法中，需通過高溫使含藥物的混合物熔化，所以該方法不適合于熱不穩定的藥物。熱熔擠出以產生固體分散體或溶液形式制備膜劑，可以提高溶解性差的藥物的溶解性。但是在升高的溫度下，隨著溫度下降，在聚合物共混物中 API 重結晶的機會很高，可以通過使用高黏度的聚合物或增加增塑劑的量解決。與溶液澆鑄相比，該方法無溶劑、不需要干燥過程，但是對所使用的 API 以及其他成分有耐高溫的性質要求，熱熔擠壓法中的熔化過程可能會對原料藥的穩定性、味覺、高聚物的穩定性等產生影響。
圖源：Patil, H., Tiwari, R.V., & Repka, M.A. (2016). Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application in Pharmaceutical Formulation. AAPS PharmSciTech, 17, 20-42.
1.3、靜電紡絲技術
靜電紡絲技術中藥物通過溶解彌散于聚合物溶液，再以高壓靜電將聚合物溶液霧化拉伸得納米纖維。此方法簡單、快速，制備的纖維比表面積大，易于工業化。目前為止，對于溶解度較低的藥物，如 BCS II 藥物，除了噴霧干燥技術和熱熔出，靜電紡絲技術可極大地提高難溶藥物的溶解度，將其應用于制備口腔膜劑制得的產品中，可以使難溶性藥物以無定形形式存在，提高溶出速率，適用于需快速溶解的口腔膜劑。以靜電紡絲技術制備固體分散體膜劑，制備時靜電紡絲產品可以很好的保持藥物的無定型狀態，而不會像溶液澆鑄法那樣由于需要較長時間的干燥致使藥物重結晶。同時，靜電紡絲技術中高速紡絲技術制備的產品具有較好的穩定性，適合工藝放大和大生產。
1.4、3D 打印技術
3D 打印技術可分為噴墨打印和柔性打印。其制備方法結合了打印和溶液澆鑄法的優點，將含藥溶液或混懸液噴涂在溶液澆鑄法制備的空白膜上，其優點為穩定性好、載藥量準確、較靈活，有利于個性化給藥等。與其他技術相比，噴墨打印不適用于高通量工業生產 ，而柔性打印也由于分辨率相對較低、污染機會較高、需要準備不同的印刷輥，不適用于大生產。
在口腔膜劑的生產中，應根據藥物本身的性質選擇適合的成膜材料，并對生產工藝進行篩選，以制備符合要求的口腔膜劑。
2、口腔速溶膜劑的評價
2.1、感官評價：
外觀：參照《中國藥典》中規定，膜劑外觀上應完整光潔、無明顯氣泡、韌性良好。因此，外觀是對膜劑考察指標之一。
口感評價：口腔是味覺感受器官，口腔膜劑的劑型特點便決定了其在制備過程中需要考慮藥物的味道。
2.2、機械性能
平均厚度和平均重量：膜劑的厚度會影響膜劑的均勻性及薄膜的質量，因厚度偏小、偏大都會對膜劑的脫膜產生影響。薄膜厚度的均勻性至關重要，因為這直接關系到膜劑中劑量的準確性。其重量差異限度根據膜劑平均重量不同，規定在±7.5%、±10%、±15%三個限度內。
折疊耐力：在膜劑相同位置重復折疊和展開數次直到薄膜破裂，通過記錄折疊和展開的次數來確定其折疊耐力。
拉伸性能：在制備口腔膜劑的時候需要進行拉伸性能的測試，一般情況下，隨著增塑劑含量的增加，帶材的伸長率也隨之增加。
2.3、含量均勻度：
可參考《中國藥典》2020版 第四部 通則0941 含量均勻度檢查法，檢查膜劑中含量均勻度是否符合標示量的程度。
2.4、物相分析：
對物質中各組成成分（如 API）的存在的狀態、形態進行確定的分析方法。膜劑中藥物結晶的形成會降低制劑中藥物經黏膜透過量，影響藥物溶出、降低吸收效率，物相分析通過差示掃描量熱技術（DSC）、X 射線粉末衍射技術（PXRD）、掃描電鏡等化學手段研究。在制備膜劑中應抑制藥物的結晶，以無定型固態存在的藥物生物利用度更高，吸收更好。
2.5、體外崩解時間：
崩解時間是速溶膜劑的重要特征，一般通常控制在 30～120s。
2.6、體外溶出：
根據中國藥典測定口腔速溶膜的溶出時間方法。
此外，根據產品自身特性及應用，還可能會考察含水量、表面 pH 值、粘性試驗、抗撕裂性、膨脹性能等。新陽唯康配備了海內外一流儀器設備，包括 X 射線粉末衍射儀、拉曼光譜儀、熱重-差熱測定儀、氣體吸附檢測儀、質構儀、流變儀、高效液相色譜、真空乳化罐、靜電紡絲儀、涂布機和分切機等。
新陽唯康制劑團隊擁有豐富的口膜制劑開發經驗，在制劑設計過程中，我們將結合固態研究核心技術（多晶型、固體分散體、共晶、共無定型等），基于QbD理念進行制劑開發、商業化生產以保證質量，幫助您駕馭整個過程并降低風險，為您的藥物開發計劃提供進入市場所需的競爭優勢。
3、質量評價具體案例分析
富馬酸福莫特羅口腔速溶膜劑質量評價。對制備膜劑的厚度、含量均勻度、含水量、折疊耐力、表面 pH 值、體外崩解時間和體外溶出等指標進行評價。研究表明膜劑厚度為(65.37±0.61) μm，厚度相對標準偏差<5%；活性成分含量為 (44.33±2.01) μg，含量均勻度符合規定；含水量為(5.73±0.27)%；測得折疊耐力為 (236.70±7.09) 次，膜劑具有良好的柔韌性；表面 pH 值為 6.83±0.11；崩解總時長為(57.60±3.01) s。體外溶出試驗表明在 3 min 左右藥物的累積釋放度達 99.24%，具有速釋效果，表明口服富馬酸福莫特羅口腔速溶膜劑可能具備快速緩解哮喘癥狀的潛力，針對膜劑的物相研究，膜劑表面無原料藥顆粒，無微觀損傷，富馬酸福莫特羅在膜劑中以分子形式存在。
案例來自于參考文獻：周燁,金怡蘭,顧悅,宗亞玲,陳勇.富馬酸福莫特羅口腔速溶膜劑的制備和評價[J].南通大學學報(醫學版),2021,41(01):15-19.DOI:10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2021.01.004.
4、結語
國內外已將多種藥物用于新型口腔速溶膜劑的研究。對于半衰期短、給藥頻次高、口服生物利用度差的藥物，口腔膜劑是具有極大開發前景的劑型。聚合物材料是口膜制劑的關鍵組分，其性質直接影響到膜劑的載藥率、脫膜性、崩解時間、機械強度等。如果您想了解更多膜劑配方設計可閱讀《制劑開發與生產 | 口膜制劑的處方與工藝選擇（一）》
參考文獻
[1]周燁,金怡蘭,顧悅,宗亞玲,陳勇.富馬酸福莫特羅口腔速溶膜劑的制備和評價[J].南通大學學報(醫學版),2021,41(01):15-19.DOI:10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2021.01.004.
[2]楊慧,何東升,李亞楠,涂家生.口腔膜劑制備工藝的研究進展[J].藥學研究,2018,37(07):413-415.DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2018.07.012.
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[4] Fast Dissolving Films: An Innovative Drug Delivery System.Kaur Mandeep*,A.C. Rana, Seth Nimrata .Department of Pharmaceutics, Rayat Institute of Pharmacy, S.B.S.Nagar-144533(Punjab) India
[5] 魏婷,王丹丹,趙雅.口腔速溶膜劑改良藥物劑型的研究方法[J].甘肅科技,2020,36(24):129-133.
[6] Sapna, Kure & Renuka, Deshpande & Gholve, Sachin. (2017). Challenges Face by Pharmaceutical Industry for the Development of Oral Film Dosages Form. 10. 118-131.
[7] Patil, H., Tiwari, R.V., & Repka, M.A. (2016). Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application in Pharmaceutical Formulation. AAPS PharmSciTech, 17, 20-42.
