口服混懸劑是為吞咽困難患者設(shè)計(jì)的一種非均相液體制劑，較其他口服制劑加入了更多種類的功能性輔料來維持體系的穩(wěn)定性及適口性，故其質(zhì)量研究與控制難度大、潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)高。文章通過調(diào)研不同藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定、指導(dǎo)原則、藥典等文件并結(jié)合藥品審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，全面闡述如何開展該劑型的質(zhì)量研究與控制，強(qiáng)調(diào)了易被忽略的問題，以期為業(yè)界開發(fā)高質(zhì)量的口服混懸劑提供參考。

【關(guān)鍵詞】口服混懸液；口服干混懸劑；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；溶出；穩(wěn)定性；社會(huì)管理藥學(xué)

 

吞咽困難患者(如兒童、老人)不宜服用片劑等常見固體制劑，口服混懸劑等液體制劑因而應(yīng)運(yùn)而生。然而，混懸劑屬于非均相體系，所含輔料種類多，且穩(wěn)定性易受環(huán)境等因素影響，導(dǎo)致其質(zhì)量研究時(shí)需關(guān)注的問題較多，開發(fā)難度較大。WHO 于 2025 年發(fā)布的《兒科藥物的處方開發(fā)要點(diǎn)(指南草案)》(Draft Working  Document for Comments: Development of Paediatric Medicines Points to Consider in  Formulation，以下簡(jiǎn)稱“WHO 指南”)[1]提出，盡管口服液體制劑具有給藥劑量靈活的優(yōu)點(diǎn)，但須加入穩(wěn)定劑和矯味劑，導(dǎo)致該劑型化學(xué)穩(wěn)定性較差，須控制貯存條件。FDA 發(fā)布的《口服溶液和混懸液檢查指南》[Oral Solutions and  Suspensions (8/94)/Guide to Inspections Oral Solutions and Suspensions，以下簡(jiǎn)稱“FDA 指南”][2]提到，口服液體制劑常因微生物、療效和穩(wěn)定性的問題被召回。通常，兒童(包括新生兒)和老人會(huì)使用該類制劑以替代固體制劑。倘若該類制劑存在缺陷，會(huì)導(dǎo)致更大的風(fēng)險(xiǎn)。因此本文聚焦風(fēng)險(xiǎn)較高的混懸劑，即口服混懸液和干混懸劑，探討其質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)制定。

 

由于該劑型適應(yīng)證人群有限，藥典收載及上市品種較少，不同申請(qǐng)人的質(zhì)量研究程度及標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置項(xiàng)目參差不齊。目前，針對(duì)口服混懸劑藥學(xué)研究的技術(shù)文件有限且信息較分散，本文匯總分析了不同來源的相關(guān)信息[如 ICH Q6A《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)藥物》[3]、WHO 指南[1]、《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱“中國(guó)指南”)[4]、FDA《鼻用噴霧和吸入用溶液和混懸劑指南》[5]、各國(guó)主流藥典]等，并結(jié)合審評(píng)實(shí)踐，系統(tǒng)闡述該劑型質(zhì)量研究時(shí)的一般考慮并強(qiáng)調(diào)容易被忽略的問題，提高嬰幼兒等高風(fēng)險(xiǎn)人群的用藥安全性。

 

01 總體考慮

為保證口服混懸液和干混懸劑(介質(zhì)通常為水，引入微生物的風(fēng)險(xiǎn)高)的穩(wěn)定性及適口性，常須添加多種功能性輔料，如穩(wěn)定劑、混懸劑、矯味劑、抑菌劑等。上述輔料的性質(zhì)直接影響制劑的質(zhì)量，因此應(yīng)首先嚴(yán)格控制輔料質(zhì)量，并制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(尤其是與制劑性能相關(guān)的指標(biāo))。

綜合 ICH Q6A[3]及各國(guó)藥典的要求，研究項(xiàng)目包括但不限于：性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度/溶出曲線酸堿度/pH 值、水分/干燥失重、沉降體積比、黏度、密度、抑菌劑含量、再分散性(分散時(shí)間和分散均一性)、單位劑量均勻度(含量均勻度和重量差異)、遞送劑量的均一性和準(zhǔn)確性、粒度分布、晶型、最低裝量、可轉(zhuǎn)移體積、微生物限度(含洋蔥伯克霍爾德菌群)、含量測(cè)定。其中，ChP2025 年版未收載的項(xiàng)目，如可轉(zhuǎn)移體積、遞送劑量的均一性和準(zhǔn)確性，可參考USP 2025、EP 11.8 等開展研究。此外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注各國(guó)藥典中可能存在的、限度要求不同的項(xiàng)目，如微生物限度；一些進(jìn)口產(chǎn)品在注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)方法不適用的情況。

另外，中國(guó)指南[4]中的口服混懸劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如黏度、起泡性、空氣滯留、沉降，以及混懸的藥物對(duì)內(nèi)包裝容器和量取裝置的黏附性等，也應(yīng)予以關(guān)注。

需要提醒的是，應(yīng)重視代表性批次樣品(如關(guān)鍵臨床批、生物等效性批、初級(jí)穩(wěn)定性批、生產(chǎn)批)的全面質(zhì)量研究及樣品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的累積(用于支持限度制定)。在開始關(guān)鍵的臨床或生物等效性研究前，應(yīng)確定全面、明確的藥品質(zhì)量特性，建立經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法和相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)；申報(bào)時(shí)所提交的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)于定義和控制這些特性至關(guān)重要[5]。

綜上所述，可根據(jù) ICH Q6A[3]、各國(guó)藥典、各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)公開的信息(如審評(píng)報(bào)告、個(gè)藥指南)、專利文獻(xiàn)等開展研究，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立合理的控制策略。對(duì)于仿制藥而言，質(zhì)量應(yīng)與參比制劑一致。

 

02 質(zhì)量研究項(xiàng)目

以下主要闡述口服混懸劑的重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)目；一些常規(guī)檢項(xiàng)，如性狀、鑒別(至少 2 種原理)、單位劑量均勻性等，則不再贅述。

需開展分析方法驗(yàn)證的項(xiàng)目(如有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量、粒度分布等)，可參考 ICH Q2(R2)《分析方法驗(yàn)證》[6]附表中給出的示例。

 

2.1 酸堿度/pH 值

混懸液的 pH 值可能會(huì)影響原料藥及部分輔料(如抑菌劑)的溶解性及含量[2]、抑菌劑有效性[7]、雜質(zhì)(如酸堿降解產(chǎn)物)、穩(wěn)定性、藥物釋放行為及包衣膜性能等。

《英國(guó)藥典》(British Pharmacopoeia，BP)2025 年版指出，pH 值可能與處方有關(guān)，在活性物質(zhì)的穩(wěn)定性受 pH 值影響的情況下，應(yīng)訂入標(biāo)準(zhǔn)。目前，批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)通常都有 pH 值檢項(xiàng)。對(duì)于仿制藥而言，應(yīng)盡量與參比制劑的控制范圍一致，以減少潛在風(fēng)險(xiǎn)。但有時(shí)存在一些特殊情況(如輔料等的差異)無法一致，則在保證質(zhì)量一致的前提下，pH 值可與參比制劑略有不同，但不宜差異過大(如酸堿性不一致)。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注 pH 值變化對(duì)適口性、有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性、生物等效性、抑菌劑溶解性及抑菌效力等的可能影響，充分論證限度的合理性。

 

2.2 雜質(zhì)

2.2.1 一般雜質(zhì)

口服混懸劑處方中通常含有其他固體劑型較少用到的輔料，如矯味劑、pH 調(diào)節(jié)劑等，因此需額外關(guān)注藥物受輔料(包括其夾帶雜質(zhì))影響產(chǎn)生的新雜質(zhì)。例如，EMA 于 2005 年發(fā)布的磷酸奧司他韋原研制劑科學(xué)討論[8]顯示，相較于磷酸奧司他韋膠囊，干混懸劑中新增了輔料山梨醇，其中殘留的還原糖會(huì)與原料藥(含伯胺基團(tuán))發(fā)生美拉德反應(yīng)，產(chǎn)生葡萄糖加合雜質(zhì)(Ro 68-7010)，以及二級(jí)降解產(chǎn)物呋喃雜質(zhì)(Ro 69-4458)，并在穩(wěn)定性考察過程中雜質(zhì)有增加的趨勢(shì)。

在建立分析方法時(shí)，應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)外藥典、原研或參比制劑的相關(guān)信息、擬開發(fā)產(chǎn)品的特有雜質(zhì)等情況，經(jīng)對(duì)比研究后優(yōu)選適宜的方法。同時(shí)，應(yīng)重視強(qiáng)制降解試驗(yàn)(研究不充分是申報(bào)時(shí)的一大缺陷)，須采用有一定破壞強(qiáng)度的強(qiáng)制降解試驗(yàn)樣品考察方法的專屬性，一般推薦的破壞程度為 5％～20％(該范圍涵蓋了小分子藥品通常允許的 10％降解率)且質(zhì)量應(yīng)守恒[9]。通常采用二極管陣列檢測(cè)器(diode-array detector，DAD)開展上述研究，同時(shí)關(guān)注各雜質(zhì)的分離度、校正因子。此外，還需重視供試品溶液的配制方法(如稀釋劑的選擇、超聲及振搖時(shí)間等對(duì)雜質(zhì)檢出的影響)及系統(tǒng)適用性要求。

 

2.2.2 致突變雜質(zhì)(包括亞硝胺類)

可參考 ICH M7《評(píng)估和控制藥物中的 DNA 活性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》[10]，以及 FDA、EMA 等權(quán)威藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)公布的信息，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念開展致突變雜質(zhì)研究。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注降解產(chǎn)生的、輔料引入的及原輔料反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)(如濕法制粒工藝中溶劑乙醇與原料藥中的磺酸基團(tuán)反應(yīng)生成的磺酸酯類潛在致突變雜質(zhì))。其中，對(duì)于僅由原料藥引入的工藝雜質(zhì)，若已在原料藥質(zhì)量研究中考察過，則制劑質(zhì)量研究中可不重復(fù)開展。在確定采用何種控制策略(如常規(guī)/定期檢測(cè))時(shí)，應(yīng)關(guān)注并明確分析方法的檢測(cè)限/定量限，并注重多批次數(shù)據(jù)的積累。

 

2.2.3 殘留溶劑

當(dāng)制粒工藝中使用乙醇時(shí)，一般須將其訂入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于兒童制劑，WHO 指南[1]給出了乙醇等幾種常見溶劑的限度；FDA 要求用于 6 歲以下患兒的口服 OTC產(chǎn)品中乙醇含量不超過 0.5％；EMA 推薦血液中乙醇量不超過 1 mg/dL(6 歲以下兒童)、12.5 mg/dL(6 歲以上兒童)。此外，可結(jié)合兒科輔料毒性和安全性(Safety  and Toxicity of Excipients for Paediatrics，STEP)數(shù)據(jù)庫(kù)(https://step-db.ucl.ac.uk/eupfi.)中的相關(guān)信息，進(jìn)一步評(píng)估擬定限度在目標(biāo)適應(yīng)證人群的安全性。

 

2.3 溶出研究

2.3.1 研究思路

溶出研究是產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制中的關(guān)鍵內(nèi)容。口服混懸劑在給藥前呈均一且具有一定黏性的混懸液，多劑量混懸劑還存在多次取用的情形，故應(yīng)關(guān)注口服混懸劑的溶出特點(diǎn)，結(jié)合原料藥的溶解性、規(guī)格、用法用量、黏度、包裝形式等，選擇合適的溶出裝置、轉(zhuǎn)速、投樣量和投樣方式等，并合理制定相關(guān)限度。

可參考不同藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)[如FDA、EMA、日本醫(yī)藥品及醫(yī)療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)]公開的相關(guān)信息，包括《速釋口服制劑體外溶出測(cè)試指南和資源的匯編》(Compilation of FDA Guidance and Resources for in vitro Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms)[11](2025 年 2 月發(fā)布，匯總了所有 FDA 指南及 USP 章節(jié)的相關(guān)信息)、個(gè)藥指南、審評(píng)報(bào)告、IF 文件、溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)及各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)上述方法均不適用時(shí)，亦可自建方法，但須提供充分的論證資料，包括方法的篩選過程及依據(jù)，以及藥物在人體生理范圍內(nèi)的 pH-溶解度曲線(測(cè)定方法可參考 ICH M9《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》[12])。ANAND 等[13]提供了決策樹，詳細(xì)闡述該如何選擇 FDA 推薦方法、USP 方法及自建方法，總體要求是采用的方法應(yīng)具有區(qū)分力[ICH Q2(R2)[6]給出了區(qū)分力定義]。

應(yīng)注意，當(dāng)經(jīng)研究選擇的方法與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)公開的、藥典收載的方法不同時(shí)，也應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)資料中遞交采用官方已公開的溶出度/溶出曲線方法測(cè)得的數(shù)據(jù)，并與自建方法的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。當(dāng)沒有官方公開方法時(shí)，可參考USP(如通則<1092><1711>)及 BP 等相關(guān)章節(jié)及類似品種個(gè)藥指南。WHO 指南[1]提到混 懸劑等 劑 型的 溶 出 度研究 可 參照國(guó) 際 藥學(xué)聯(lián) 合 會(huì) (International  Pharmaceutical Federation ，F(xiàn)IP)/美國(guó)藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì)(American Association of  Pharmaceutical Scientists，AAPS)的特殊劑型溶出指南[14]。

 

2.3.2 溶出度

① 溶出裝置及轉(zhuǎn)速

USP<1711>指出混懸劑應(yīng)采用槳法。

基于混懸液的黏度和組成，攪拌速度應(yīng)具有準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性。雖然任何黏度的混懸液服用后在體內(nèi)都將暴露于相似的剪切力環(huán)境，但在體外測(cè)試時(shí)仍應(yīng)選擇能區(qū)分不同批次、不同釋放行為樣品的轉(zhuǎn)速。USP<1711>明確指出混懸型更適合采用較低的轉(zhuǎn)速；USP<1092>中描述 25～50 r/min 的轉(zhuǎn)速通常是可被接受。一般而言，對(duì)于低黏度的混懸劑，通常采用 25 r/min 的轉(zhuǎn)速；對(duì)于高黏度的樣品，可能會(huì)需要更高的轉(zhuǎn)速(如 50 r/min)，以防止樣品固定在杯底。

 

② 供試品來源

FDA 分別已于 2007 年、2014 年發(fā)布的泊沙康唑混懸液、鹽酸哌甲酯口服緩釋干混懸劑等個(gè)藥指南[15—16]，可供參考。同時(shí)，ANAND 等[13]的報(bào)道指出，溶出測(cè)試用的 12 個(gè)單位劑量樣品應(yīng)來自 12 個(gè)不同的瓶。USP<1711>中也明確，對(duì)于單次使用的混懸劑，樣品應(yīng)來自不同包裝。

我國(guó)藥品審評(píng)中心(Center for Drug Evaluation，CDE)官網(wǎng)發(fā)布的“化學(xué)仿制藥共性問題”[17]中明確：“對(duì)于混懸劑而言，溶出測(cè)試用供試品通常來源于不同的包裝容器。對(duì)于自檢和注冊(cè)檢驗(yàn)樣品的溶出度檢查，建議使用至少 6 瓶，分別制備 6 份供試品；對(duì)于質(zhì)量研究中的溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)，建議使用至少 12 瓶，分別制備 12 份供試品；在穩(wěn)定性等其他研究中，建議根據(jù)藥品特性、批量及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的需要進(jìn)行綜合考慮。”

 

③ 供試品投料量

各國(guó)對(duì)投料量的要求存在些許不同。BP 指出，理想情況下，投料量應(yīng)相當(dāng)于產(chǎn)品的一個(gè)常規(guī)劑量；然而，有時(shí)采用常規(guī)劑量無法滿足漏槽條件(被定義為完全溶解劑型中 3 倍目標(biāo)藥量所需的介質(zhì)體積)，此時(shí)推薦采用減少投樣量的方式(如常用劑量的 10％～20％)。相較于直接在溶出介質(zhì)中添加表面活性劑以增加藥物溶解度的方式，該操作對(duì)于滿足漏槽條件要求的效果更優(yōu)。WHO 指南[1]對(duì)于投料量的要求與 BP 基本一致；但 CDE 發(fā)布的“化學(xué)仿制藥共性問題”[17]中對(duì)投料量的規(guī)定更為嚴(yán)格，與 USP<1711>的要求基本一致：“溶出度、溶出曲線試驗(yàn)投樣量通常采用說明書中用法用量項(xiàng)下的單次給藥劑量。若根據(jù)體質(zhì)量或年齡有不同給藥劑量時(shí)，建議采用單次最大給藥劑量。同時(shí)，仿制藥可參考原研產(chǎn)品或參比制劑的相關(guān)信息選擇合理的投樣量。”此外，WHO 指南[18]表明，相較于體積而言，以稱重方式確定的投料量更為準(zhǔn)確。

 

④ 供試品投樣形式(干混懸劑)

ChP 2025 年版<0931>溶出度與釋放度測(cè)定法中明確，“除另有規(guī)定外，顆粒劑或干混懸劑的投樣應(yīng)在溶出介質(zhì)表面分散投樣，避免集中投樣。”《日本藥局方》(Japanese Pharmacopoeia，JP)18 版中的阿昔洛韋干糖漿劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示為固體投料。USP<1711>中則明確，測(cè)試前須將混懸劑配制成混懸液，且應(yīng)制定振搖和混合的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序以制備均勻的、有代表性的樣品，避免產(chǎn)生太多氣泡而影響劑量的準(zhǔn)確性，同時(shí)應(yīng)在最終的標(biāo)準(zhǔn)中詳細(xì)描述供試品的制備方法；WHO的溶出度指南與 USP 一致，均要求配制成混懸液后測(cè)定溶出。

綜上所述，ChP、JP(以固體投樣)與 USP、WHO 指南(以液體投樣)的投樣形式不同。我國(guó)早期已批準(zhǔn)的上市藥品以單劑量包裝為主(比多劑量產(chǎn)品的處方組成簡(jiǎn)單)，如阿奇霉素干混懸劑，說明書顯示服用前用水溶解，但未明確水的用量，故多采用固體形式投樣來測(cè)定溶出情況。近年來，我國(guó)進(jìn)口的干混懸劑大多為歐美上市的多劑量包裝產(chǎn)品，處方中通常使用一定量的助懸劑以增加藥液黏度。而不同的投樣方式可能會(huì)導(dǎo)致不同的溶出行為，如藥物過早釋放，或產(chǎn)生聚集、成團(tuán)的現(xiàn)象，導(dǎo)致溶出介質(zhì)無法有效潤(rùn)濕、藥物無法正常溶出。因此，CDE官網(wǎng)發(fā)布的相關(guān)共性問題[19]明確：“建議早期研究時(shí)分別采用“固體形式”與“混懸液形式”投樣進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究，根據(jù)兩種方式下的溶出行為和溶出現(xiàn)象，并結(jié)合說明書中使用方法、制劑特性指標(biāo)(如黏度、分散狀態(tài)等)、早期時(shí)間點(diǎn)(5～10 min)溶出量及溶出試驗(yàn)的可操作性和重現(xiàn)性等，選擇合理的投樣方式。”此處，合理的投樣方式通常指具有區(qū)分力(即溶出偏慢)的方法。

 

⑤ 供試品的投樣位置和溶出液的取樣位置

供試品可通過注射器或配備的給藥器具加至溶出儀中。USP<1711>提出，應(yīng)采用一種能被快速分散的方式將混懸液加至介質(zhì)中，分散的位置及時(shí)間應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和論證。例如，USP 收載的阿奇霉素干混懸劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求在較低轉(zhuǎn)速(低于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)速)下加入供試品。推測(cè)這種方式可讓混懸液快速分散，避免靜止?fàn)顟B(tài)下投樣可能發(fā)生的團(tuán)聚現(xiàn)象。

BP 詳細(xì)闡述了溶出度測(cè)試時(shí)的投樣方法(如距離溶出杯壁不少于 1 cm、投樣位置盡可能低、允許樣品到達(dá)溶出杯底部)和取樣方法(在介質(zhì)表面與旋轉(zhuǎn)槳之間的中間區(qū)域、距離溶出杯壁不少于 1 cm)。目前，ChP 未對(duì)該劑型的投取樣位置有要求。但當(dāng)攪拌轉(zhuǎn)速慢時(shí)，可能存在濃度梯度，導(dǎo)致不同位置取樣測(cè)得的溶出度存在一定差異。因此，建議結(jié)合 USP、EP、BP 等要求，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)研究確定并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，避免由投樣和取樣位置差異導(dǎo)致的溶出結(jié)果變異性增加，確保能真實(shí)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的批間、批內(nèi)溶出一致性。

 

⑥ 溶出度限度的制定

體外溶出度限度主要基于處方工藝篩選經(jīng)驗(yàn)和關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批或其他生物等效性批的實(shí)測(cè)結(jié)果而制定。實(shí)際上，可根據(jù) ICH Q6A[3]提供的決策樹、EMA 溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立的反思文件[20]，基于臨床批、生物等效性批等樣品的實(shí)測(cè)值，確定具體產(chǎn)品的限度。例如，當(dāng)生物等效性批樣品的 15 min 時(shí)溶出率平均值大于 85％時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)制定為：15 min 時(shí)取樣測(cè)定，溶出度限度選擇 75％、80％、85％中最接近生物等效性批均值﹣10％的數(shù)值。

 

2.3.3 溶出曲線研究

取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇應(yīng)能充分反映溶出曲線的形狀(例如上升和平臺(tái)階段，以及溶出率隨時(shí)間變化曲線的曲率)和持續(xù)時(shí)間。USP 的<1711><1092>提到，早期(5～10 min)獲得的溶出度信息具備一定的參考價(jià)值；而對(duì)于釋放速率慢的產(chǎn)品，60 min 之后的溶出也可能具有參考價(jià)值。例如，對(duì)于溶出速率快的磷酸奧司他韋干混懸劑，F(xiàn)DA 溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中規(guī)定的取樣點(diǎn)為 5、10、15、20 和 30 min；而在溶出速率慢的鹽酸哌甲酯口服緩釋干混懸劑個(gè)藥指南[17]中，溶出取樣點(diǎn)為 1、2 和 4 h，直到溶出達(dá)到 80％以上。USP <1092>中還提到，所謂的無窮點(diǎn)在開發(fā)研究中也是有意義的，為了獲得這個(gè)點(diǎn)，在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)運(yùn)行結(jié)束后增大轉(zhuǎn)速并維持一段時(shí)間(通常為 15～60 min)，然后取樣測(cè)定。比較這個(gè)無窮點(diǎn)的結(jié)果與含量均勻度數(shù)據(jù)，可評(píng)估處方特點(diǎn)或方法的偏差。FDA 在“溶出方法數(shù)據(jù)庫(kù)常見問題”[21]中答復(fù)：“通常建議最后一個(gè)取樣點(diǎn)的溶出率至少達(dá)到 75％～90％”。

 

溶出曲線除用于仿制藥與參比制劑的對(duì)比外，還經(jīng)常用于產(chǎn)品上市后發(fā)生變更時(shí)與變更前關(guān)鍵批次(如生物等效性批或臨床批)樣品進(jìn)行相似性對(duì)比，以確保產(chǎn)品變更前后的持續(xù)批間等效性。因此，開發(fā)早期應(yīng)充分考察上述關(guān)鍵批次樣品在不同溶出條件(包括不同的介質(zhì)種類、轉(zhuǎn)速、方法等)下的溶出曲線，為上市后變更的溶出曲線對(duì)比積累足夠的原始數(shù)據(jù)。

 

2.4 抑菌劑含量

EMA《藥品上市申請(qǐng)中關(guān)于抑菌劑和抗氧劑的申報(bào)資料要求指南》[22]表明，抗氧劑和抑菌劑可通過延緩活性成分(原料藥)和輔料的氧化、減少微生物的增殖來延長(zhǎng)藥品的有效期，但這些物質(zhì)由于具有特定的對(duì)于活細(xì)胞有攻擊性的化學(xué)基團(tuán)，具有產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，若無絕對(duì)的必要，應(yīng)避免使用抑菌劑。

ChP 2025 年版亦明確所有抑菌劑均是有一定毒性的。對(duì)于需加入抑菌劑的口服液體制劑，應(yīng)制定抑菌劑的含量測(cè)定及認(rèn)可限度，并訂入成品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)可限度應(yīng)根據(jù)在整個(gè)使用期間和貨架期能保證制劑微生物限度符合要求的抑菌劑含量水平來確定。應(yīng)通過使用等于或小于規(guī)定的最低量抑菌劑對(duì)制備的藥品進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，從而證明最低含量限度是合理的。應(yīng)采用抑菌效力試驗(yàn)(效價(jià)方法)來確定抑菌劑的最低有效濃度。在穩(wěn)定性考察過程中(特別是穩(wěn)定性/有效期末期、使用中穩(wěn)定性末期)，應(yīng)考察抑菌劑的含量及抑菌效力，以證明抑菌劑的有效性[3]。

添加抗氧劑的混懸劑較少見，本文不再展開。總之，當(dāng)不得不使用這些輔料時(shí)，可結(jié)合 ICH Q6A[3]的要求，參考 EMA 的相關(guān)指南[22]及《兒童用藥中使用抑菌劑時(shí)的關(guān)注點(diǎn)及注冊(cè)申報(bào)要求》[23]開展研究。

 

2.5 遞送劑量的均一性及準(zhǔn)確性

EP 11.8 版<2.9.27 >規(guī)定，對(duì)于多劑量包裝，應(yīng)考察遞送劑量的均一性和準(zhǔn)確性，即從 1 瓶或多瓶中用配備的給藥器具量取 20 個(gè)劑量單位測(cè)定含量，應(yīng)符合規(guī)定。

若混懸劑放置后有沉淀、絮凝現(xiàn)象，經(jīng)振搖應(yīng)很容易再次混懸，以減少因振搖不充分、藥物分布不均勻而導(dǎo)致給藥劑量錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。盡管這項(xiàng)指標(biāo)直接影響患者服用時(shí)的有效性和安全性，ChP 2025 年版尚未對(duì)此做出要求。

為了保證混懸后藥品(尤其是治療窗窄、不良反應(yīng)與劑量密切相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)藥品)的均勻性和給藥劑量的準(zhǔn)確性，可參考 EP 進(jìn)行遞送劑量的均一性及準(zhǔn)確性研究，并根據(jù)產(chǎn)品在穩(wěn)定性期間對(duì)該檢項(xiàng)有影響的指標(biāo)(如粒度分布、再分散性)的變化情況，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，酌情訂入標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.6 裝量

對(duì)于多劑量包裝的干混懸劑仿制藥，按照說明書配制成混懸液的藥物濃度應(yīng)與參比制劑一致；裝量宜與參比制劑保持一致，若不一致，須合理論證。應(yīng)參照ChP 2025 年版四部通則 0123 進(jìn)行裝量檢查。

 

2.7 可轉(zhuǎn)移體積

USP <698>規(guī)定，對(duì)于混懸用的顆粒、粉末等，應(yīng)按說明書配制成混懸液后考察可轉(zhuǎn)移體積，先從 10 個(gè)包裝中取樣測(cè)定，若不符合規(guī)定，則再?gòu)?20 個(gè)包裝中取樣，應(yīng)滿足說明書中標(biāo)示體積的要求。FDA 發(fā)布的《基于問題的審評(píng)：口服溶液和混懸劑》(LRB QbR for oral solutions and suspensions)[24]中提出，若配制時(shí)加入的液體體積與參比制劑不同，應(yīng)進(jìn)行論證。

為保證配成混懸液后的藥液體積滿足療程用藥要求(即不少于一定體積)，可參照 USP 進(jìn)行研究。另外，混懸液在貯存過程中可能會(huì)失水，至少應(yīng)在穩(wěn)定性末期考察可轉(zhuǎn)移體積是否發(fā)生變化，酌情進(jìn)行控制。

 

2.8 粒度分布

ICH Q6A[3]表明，原料藥粒徑可能會(huì)顯著影響藥物的溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性，并給出了決策樹以指導(dǎo)如何控制粒度分布；對(duì)于口服混懸劑，應(yīng)建立適宜的粒度分布測(cè)定方法并制定合理的限度。

粒徑對(duì)混懸劑穩(wěn)定性(如再分散性)有直接影響。在開發(fā)早期就應(yīng)考察顆粒團(tuán)聚、粒徑增大的可能性，并在穩(wěn)定性考察過程中考察粒徑的變化情況。例如，對(duì)于原料藥以懸浮顆粒形式存在的苯妥英混懸液[2]，應(yīng)對(duì)建立的粒徑測(cè)定方法進(jìn)行規(guī)范驗(yàn)證，關(guān)注分散介質(zhì)的溶解性對(duì)粒徑測(cè)定的影響，詳細(xì)描述儀器參數(shù)及測(cè)定方法，結(jié)合代表性批次樣品的實(shí)測(cè)值(如臨床批、BE 批)制訂合理的限度要求[通常包括 d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)]。

此外，懸浮原料藥與容器封閉系統(tǒng)各種內(nèi)部組件的相互作用也可能導(dǎo)致原料藥分布不均勻。上述現(xiàn)象可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而加劇，從而導(dǎo)致粒度分布不一致[3]，須予以關(guān)注。

 

2.9 晶型

對(duì)于含有難溶性、多晶型原料藥的液體制劑，ICH Q6A[3]提供了決策樹，用以指導(dǎo)是否需在制劑中進(jìn)行多晶型檢測(cè)及其含量比例的測(cè)定。總體上，以是否影響制劑的安全性、有效性和質(zhì)量性能(如溶出度)，確定采用何種控制策略，具體研究時(shí)可參考《化學(xué)藥物晶型研究指導(dǎo)原則(試行)》[25]開展。

 

2.10 流體學(xué)特性(黏度/密度)

ICH Q6A[3]提出，相對(duì)黏稠的混懸液一般含有影響?zhàn)ざ鹊妮o料，有必要在標(biāo)準(zhǔn)中制訂流體學(xué)特性(黏性、比重、密度)檢測(cè)，應(yīng)說明具體的檢測(cè)方法并論證限度的合理性。

FDA 指南[2]表明，黏度對(duì)于減少藥液的分層/離析是至關(guān)重要的，此外，黏度也被證明與生物等效性有關(guān)。因此，黏度檢查通常被訂入標(biāo)準(zhǔn)，但在注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)方法的可行性易出現(xiàn)問題。考慮到黏度測(cè)定時(shí)易受氣泡等的影響，且不同設(shè)備間測(cè)得的結(jié)果可能存在差異，需關(guān)注所用設(shè)備、方法適用性和重現(xiàn)性等問題。建立的黏度檢測(cè)方法應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證，以降低注冊(cè)檢驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)。

能否準(zhǔn)確測(cè)量密度將影響生產(chǎn)過程中灌裝量的準(zhǔn)確性，亦會(huì)涉及標(biāo)準(zhǔn)中其他項(xiàng)目的計(jì)算，因此應(yīng)說明方法的選擇依據(jù)。

 

2.11 再分散性

若混懸液放置后經(jīng)振搖不能重新分散、懸浮，可能會(huì)導(dǎo)致給藥劑量不足或過量，特別是治療窗窄的藥物，將引起嬰幼兒等高危人群的嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，F(xiàn)DA 官網(wǎng)顯示某公司的苯妥英口服混懸液曾因該問題被召回。因此，應(yīng)重視再分散性的研究。

ChP 2025 年版通則<0123>規(guī)定口服混懸劑應(yīng)分散均勻，放置后若有沉淀物，經(jīng)振搖應(yīng)易再分散。WHO 指南[1]指出，口服混懸劑在使用前應(yīng)進(jìn)行振搖，以確保按體積量取劑量時(shí)液體是均勻的，由于貯存期間會(huì)產(chǎn)生沉積或結(jié)塊，進(jìn)而可能會(huì)引起劑量錯(cuò)誤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，因此，再分散性應(yīng)是表征穩(wěn)定性的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

2.11.1 再分散時(shí)間

根據(jù) ICH Q6A[3]，應(yīng)在放行和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定再分散時(shí)間，明確檢查方法。對(duì)貯存時(shí)會(huì)沉降(產(chǎn)生沉淀)的口服混懸劑，應(yīng)在說明書等文件中體現(xiàn)再分散性的認(rèn)可限度，如“振搖一定時(shí)間后，樣品應(yīng)分散均勻，無結(jié)塊”。檢查方法參照說明書，并明確規(guī)定用指定的方法達(dá)到混懸狀態(tài)所需的再分散時(shí)間，應(yīng)滿足說明書的要求。仿制藥的再分散方法與時(shí)間應(yīng)參考參比制劑說明書確定。

如果不正確振搖會(huì)導(dǎo)致給藥過量或不足，并給兒童健康帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在說明書中明確提出警告，并采用單劑量包裝或改用其他劑型等措施予以避免。

 

2.11.2 再分散均一性

上述對(duì)分散均勻性、沉淀(肉眼觀察)及分散時(shí)間的測(cè)定方法，均無法定量表征藥物顆粒是否真正達(dá)到均勻分布。

BP 詳細(xì)闡述了再分散均一性的測(cè)定方法。在 1 瓶混懸液中連續(xù)取 10 個(gè)劑量進(jìn)行含量測(cè)定，每個(gè)劑量中的藥物含量應(yīng)為均值的 85％～115％。另外，結(jié)合藥品實(shí)際審評(píng)情況，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，取樣點(diǎn)最好能涵蓋混懸液瓶的底部、中部及頂部，必要時(shí)增加抑菌劑含量的檢測(cè)。

通過對(duì)樣品含量的測(cè)定，能更直觀、準(zhǔn)確地反映混懸劑按說明書中的方法配制后是否能得到含量均勻的溶液。考慮到藥品貯存時(shí)可能會(huì)發(fā)生沉積等現(xiàn)象，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中證明混懸液經(jīng)再分散后瓶?jī)?nèi)藥物含量是均勻的。

 

2.12 微生物限度

口服混懸劑為非無菌產(chǎn)品，且常用于嬰幼兒及老年人等免疫力弱的群體，若微生物限度不合格，則會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的安全性問題。因此，應(yīng)重視口服混懸劑的微生物控制，參考 ICH Q6A[3]及我國(guó)相關(guān)指南[26]進(jìn)行研究并檢測(cè)微生物限度。需強(qiáng)調(diào)的是，ChP 2025 年版通則 1109 新增了洋蔥伯克霍爾德菌群檢查法，須依法進(jìn)行研究與控制。此外，應(yīng)重視對(duì)微生物檢測(cè)方法的充分驗(yàn)證，避免在復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)不適用的情況。當(dāng)藥物有抗菌活性時(shí)，須參考 CDE 官網(wǎng)發(fā)布的“化學(xué)仿制藥共性問題”中描述的方法并列入標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.13 含量

應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、能反映含量穩(wěn)定性的含量測(cè)定方法。對(duì)于含手性藥物的制劑，如已證明制劑的生產(chǎn)和貯存過程中發(fā)生外消旋化的可能性微乎其微，采用非手性含量測(cè)定方法即可；如果會(huì)發(fā)生外消旋化，可通過手性藥物含量測(cè)定或?qū)τ丑w雜質(zhì)檢查來確證其手性。

對(duì)于有包衣的藥物顆粒，需關(guān)注供試品溶液的配制方法能否破壞包衣膜、使藥物徹底從包衣顆粒中釋放出來。

有時(shí)需考慮原料藥與封閉容器之間的黏附，以及溶劑蒸發(fā)(對(duì)于半透性包裝)的潛在影響，應(yīng)關(guān)注從蒸發(fā)效應(yīng)中獲得明顯的含量增加，從而抵消降解造成的含量降低的情況。

 

2.14 其他檢項(xiàng)

混懸液和干混懸劑(配制成溶液后)的沉降體積比應(yīng)滿足 ChP 2025 年版的要求。干混懸劑還需考察水分或干燥失重(明晰吸附水與結(jié)晶水之間的影響關(guān)系)。

 

03 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

在充分的質(zhì)量研究后，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定成品標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于穩(wěn)定性考察期間可能發(fā)生變化的項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)有效期末期的結(jié)果，制定更為嚴(yán)格的放行標(biāo)準(zhǔn)，以確保貨架期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量符合規(guī)定。應(yīng)注重收集代表性批次樣品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，以支持標(biāo)準(zhǔn)限度的擬定。原則上，建立的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能達(dá)到監(jiān)測(cè)藥品批內(nèi)、批間質(zhì)量一致性的目的。

 

04 穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究的考察指標(biāo)包括可能在穩(wěn)定性期間發(fā)生變化的項(xiàng)目，如性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分/干燥失重、抑菌劑含量、粒度分布、黏度、再分散性及再分散均一性、沉降體積比、溶出、可轉(zhuǎn)移體積、晶型、遞送劑量的均一性和準(zhǔn)確性等。

對(duì)于混懸液，若采用半透性包裝，應(yīng)參考 ICH 相關(guān)指南考察低濕度條件下的穩(wěn)定性，并評(píng)估失水率對(duì)可轉(zhuǎn)移體積、藥液濃度等的影響。

 

05 總結(jié)與討論

口服干混懸劑主要用于吞咽困難并常伴隨免疫力偏低的患者，應(yīng)重視其質(zhì)量研究與控制。可依據(jù) ICH Q6A[3]、各國(guó)藥典、相關(guān)指南文件、原研/參比制劑的公開信息開展質(zhì)量研究，對(duì)于某些要求尚存在不一致的項(xiàng)目(如再分散性、溶出測(cè)試、遞送劑量均一性和準(zhǔn)確性)，應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。總體上，應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品的深入理解，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，經(jīng)充分研究后建立科學(xué)、合理的標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品的安全、有效及質(zhì)量可控。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)原輔源頭及生產(chǎn)工藝過程控制，建立完善的藥品質(zhì)量體系，確保藥品在全生命周期內(nèi)質(zhì)量始終如一。若產(chǎn)品發(fā)生微生物污染、再分散性不符合要求等問題時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施。

另外，WHO 指南提到，藥師或患者可能會(huì)忘記在使用前振搖，導(dǎo)致混懸劑比溶液型制劑更易發(fā)生給藥劑量不準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，可在藥品(特別是對(duì)于治療窗窄的藥品)標(biāo)簽、說明書的醒目部位標(biāo)記使用前的振搖方法，提醒未經(jīng)正確振搖使用時(shí)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

 

參考文獻(xiàn)

[1] WHO．Draft working document for comments: development of paediatric medicines points to  consider in formulation [EB/OL]．[2025-03-10]．https://cdn．who．int/media/docs/defaultsource/medicines/norms-and-standards/currentprojects/qas24．950_paediatric_medicines．pdf?sfvrsn=59fed2f_1．

[2] FDA．Oral solutions and suspensions (8/94). Guide to inspections oral solutions and  suspensions [EB/OL]．(2014-11-17)[2025-03-10]．https://www．fda．gov/inspections compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/oral-solutions-andsuspensions-894

[3] ICH．Q6A 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn): 化學(xué)藥物[EB/OL] ． (1999-10-06)[2025-03-10]．https://www．cde．org．cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/1/0．

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行 )[EB/OL] ． (2020-12-31)[2025-03-10]．https://www．cde．org．cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=b24aa57426796f1624dff698b233ba05．

[5] FDA．Nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products —chemistry,  manufacturing, and controls documentation [EB/OL] ． (2002-07)[2025-03-10]．https://www．fdagov/media/70857/download#:~:text=This％20document％20provides％20guidance％20for％20industry％20on％20the,drug％20products％20intended％20for％20local％20and％2For％20systemic％20effect．

[6] ICH ． Q2(R2) ： 分 析 方 法 驗(yàn) 證 [EB/OL] ． (2023-11-01)[2025-06-20]．https://www．cde．org．cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/1/0．

[7] EMA．Note for guidance on excipients, antioxidants andantimicrobial preservatives in the  dossier forapplication for marketing authorisation of amedicinal product [EB/OL]．[2025-03-10]．https://www．ema．europa．eu/en/documents/scientific-guideline/draft-note-guidance excipients-antioxidants-antimicrobial-preservatives-dossier-application_en．pdf

[8] EMA ． Tamiflu: EPAR-scientific discussion [EB/OL] ． (2005-10-21)[2025-06-14 / 1520] ． https://www ． ema ． europa ． eu/en/documents/scientific-discussion/tamiflu-epar scientific-discussion_en．pdf

[9] MAHESWARAN R．FDA Perspectives: scientific considerations offorced degradation studies  in ANDA submissions [J]．Pharm Tech, 2012, 36(5): 73-80．

[10] ICH．M7: 評(píng)估和控制藥物中的 DNA 反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)[EB/OL] ． (2023-04-03)[2025-05-10]．https://www．cde．org．cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/4/0．

[11]FDA．Compilation of FDA guidance and resources for in vitro dissolution testing of immediate  release solid oral dosage forms [EB/OL] ． (2025-02-20)[2025-03-10]．https://www．fda．gov/animal-veterinary/new-animal-drug-applications/compilation-fda

guidance-and-resources-in-vitro-dissolution-testing-immediaterelease-solid-oral-dosage

[12] ICH．M9: Biopharmaceutics classification system-based biowaivers and Q&As on  biopharmaceutics classification system-based biowaivers [EB/OL]．(2019-11-20)[2025-03-10]．https://www．ich．org/page/multidisciplinary-guidelines．

[13] ANAND O, YU L X, CONNER D P, et al．Dissolution testing for generic drugs an FDA  perspective [J]．AAPS J, 2011, 13(3): 328-335．

[14] SIEWERT M, DRESSMAN J, BROWN C K, et al．FIP/AAPS guidelines to dissolution/in  vitro release testing of novel/special dosage forms [J]．AAPS PharmSciTech, 2003, 4．

[15] FDA．Specific Product guidance: draft guidance on posaconazole oral suspension[EB/OL] ． (2007-11)[2025-03-10]．https://www．https://www．a(chǎn)ccessdata．fdagov/drugsatfda_docs/psg/Posaconazole_Susp_22003_RC11-07．pdf．

[16] FDA．Specific Product guidance: methylphenidate hydrochloride_draft_oral suspension[EB/OL] ． [2025-03-10]． https://www ． accessdata ． fda ． gov/drugsatfda_docs/psg/Methylphenidate ％20Hydrochloride_draft_Oral％20suspER_RLD％20202100_RC12-14．pdf．

[17] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)仿制藥共性問題“口服多劑量包裝干混懸劑溶出度、溶出曲線研究時(shí)供試品該如何取樣？” [EB/OL]．(2025-0523)[2025-06-20]．https://www．cde．orgcn/main/xxgk/listpage/07edef25f1e7354bfd8490baa0ce056b．

[18] WHO ． QAS_Dissolution_test_for_solid_oral_dosage_forms [EB/L] ． (2020-06)[2025-03-10] ． https://www ． who ． int/docs/default-source/medicines/norms-and standards/current-projects/qas20-837-dissolution-test-for-solid-oral-dosage-forms．pdf．

[19] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)仿制藥共性問題“口服多劑量包裝干混懸劑的溶出度、溶出曲線試驗(yàn)投樣方式應(yīng)選擇“固體(粉末/顆粒)形式”還是“混懸液形式”？”  [EB/OL] ． (2025-05-23)[2025-06-20]．https://www．cde．orgcn/main/xxgk/listpage/07edef25f1e7354bfd8490baa0ce056b．

[20] EMA．Reflection paper on the dissolution specification generic-solid oral immediate release products systemic [EB/OL] ． [2025-03-10]． https://www ． tga ． gov ． au/resources/resource/international-scientific guidelines/reflection-paper-dissolution-specification-generic-solid-oral-immediate-release products-systemic-action#:~:text=Reflection-paper-on-the-dissolution-specification-forgeneric-solid-oral-immediate-release-products-withsystemicaction％20％5BPDF％2C％20156．9％20KB％5D％20Adopted,by％20the％20TGA％3A％208％20June％202023 15 / 15

[21] FDA．Dissolution methods database frequently asked questions [EB/OL]．(2022-03-01)[2025-06-20]．https://www．fda．gov/drugs/development-resources/dissolution-methodsdatabase-frequently-asked-questions#7．

[22] EMA．Draft note guidance excipients antioxidants antimicrobialpreservatives dossier  application_en[EB/OL] ． (2007-06-19)[2025-03-10]．https://www．ema．europa．eu/en/documents/scientific-guideline/draft-note-guidanceexcipients-antioxidants-antimicrobial-preservatives-dossier-application_en．pdf．

[23] 申際麗, 龔青, 張新房．兒童用藥中使用抑菌劑時(shí)的關(guān)注點(diǎn)及注冊(cè)申報(bào)要求[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2022, 53(11): 1599-1605．

[24] FDA．LRB QbR for oral solutions and suspensions [EB/OL]．(2021-05-06)[2025-03-10] ． https://www ． fda ． gov/drugs/how-drugs-are-developed-and-approved/lrb-qbr-oral solutions-and-suspensions  

[25] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)[EB/OL] ． (2023-03-21)[2025-03-10]．https://www．cde．org．cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=9c628f356cbaa79302e2d8149c187ec2．

[26] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試 行 )[EB/OL] ． (2023-02-21)[2025-03-

10]．https://www．cde．org．cn/zdyz/domesticinfopagezdyzIdCODE=cd40042c3b58ca4f20eea30893fe23d7．