近期，西南交通大學周紹兵教授和向韜副教授在科愛出版創辦的期刊 Bioactive Materials 上發表研究論文：具有促進血管生成的糖尿病傷口微環境自適應性水凝膠促進傷口愈合的研究。基于動態可逆的氟代苯硼酸酯制備可注射自修復水凝膠季銨化殼聚糖/聚乙烯醇，并包載具有響應 MMP-9釋放去鐵胺（DFO）的明膠微球，實現水凝膠動態響應微環境，以按需釋放藥物，促進糖尿病傷口愈合。

01  研究內容簡介

糖尿病足潰瘍是一種典型的慢性傷口，它的難愈合給患者的健康帶來了很大的傷害。糖尿病患者傷口難愈合是由不同因素累積而成。糖尿病傷口微環境中持續的炎癥環境產生大量活性氧（ROS），高表達的 ROS 會對正常細胞及組織造成損害；傷口的高糖環境也會導致正常細胞功能受損；壞死組織清除、新生血管形成及膠原組織的重塑均依賴于基質金屬蛋白酶，然而糖尿病傷口處高表達的基質金屬蛋白酶 9（MMP-9）會對傷口愈合起到阻礙。此外，糖尿病傷口中新生血管少、血管功能正常受損會使愈合過程中所需要的氧氣和營養成分難以輸送，從而延遲傷口愈合。因此在本論文中，我們制備了一種具有糖尿病傷口微環境響應性的水凝膠，結合基于明膠微球的藥物遞送系統，能夠通過促進血管生成，從而促進糖尿病傷口愈合。

一、自適應可注射自修復水凝膠的構建

基于動態可逆的氟代苯硼酸酯制備可注射自修復水凝膠季銨化殼聚糖/聚乙烯醇（QCSFP）。氟代苯硼酸酯在微環境的葡萄糖、過氧化氫等作用下發生斷裂，起到清除活性氧和釋放載DFO明膠微球（DFO@G）的作用。DFO@G 響應微環境中的MMP-9實現DFO的響應性釋放，并通過上調HIF-1α和VEGF的表達促進血管生成。

圖1：包載響應MMP-9明膠微球的自適應水凝膠的構建思路

DFO@G微球能在QCSFP水凝膠中均勻分布，并且顯示出對H2O2高效清除效果。DFO@G-QCSFP能雙氧水和葡萄糖作用下顯示出不同的降解性能。同時，DFO響應MMP-9實現可控釋放。

圖2：自適應水凝膠的制備、響應性、降解性和H2O2清除

水凝膠基于氟代苯硼酸酯構建，其展現出優異的自修復性能和可注射性能，有助于延長水凝膠使用壽命和應用于不規則傷口。

圖3：自適應水凝膠的自修復和可注射性能

二、體外細胞相容性與血管生成

DFO@G-QCSFP水凝膠擁有很好的細胞相容性。同時，DFO的血管生成作用顯示出濃度依賴性，濃度為3 μM有最佳效果。DFO@G-QCSFP也能在細胞層面有效清除H2O2。

圖4：自適應水凝膠的細胞相容性、血管生成作用和H2O2清除

三、自適應水凝膠促進糖尿病傷口愈合

建立糖尿病 SD 大鼠的全層皮膚缺損的傷口模型， 考察了 DFO@G-QCSFP 水凝膠的促進傷口愈合的能力，在治療后第 10 天時殘余傷口面積僅為 5.1%。進一步通過 H&E染色和 Masson 染色證明了 DFO@G-QCSFP 擁有最佳的促愈合效果。通過免疫組織化學分析，證明了 DFO@G-QCSFP 能夠有效促進新生血管形成，并改善糖尿病微環境，降低了 MMP-9 表達并促進細胞增殖。

圖5：體內動物實驗研究自適應水凝膠促進糖尿病大鼠全層皮膚愈合

圖6：HIF-1α, VEGF, α-SMA和CD31免疫組化照片和分析

綜上，本研究基于動態可逆的氟代苯硼酸酯構建了具有響應糖尿病傷口微環境的自適應水凝膠。其自修復性、可注射性、響應性降解、H2O2清除、MMP-9響應釋放DFO等性能使水凝膠動態響應微環境實現自適應性，并按需釋放DFO促進血管生成。為解決糖尿病等慢性皮膚愈合提供了新的策略和材料基礎。