類別

存在的典型問題及實例

變更有效期

1.申請人為受托生產企業，不是本品的上市許可持有人，不符合申請主體條件。

2.某藥品直接接觸藥品的包裝材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿兩種形式，但僅提供了中硼硅玻璃安瓿包裝樣品的穩定性研究資料，且備案表第20項備案內容中未明確變更哪種包材產品的有效期。

3.某藥品變更有效期申請涉及說明書和標簽的修訂，但未提供修訂后說明書和標簽的樣稿或修訂說明。

4.未提供長期穩定性考察用樣品的批量等信息。

5.穩定性研究用樣品的批量為16萬粒/批，與批件中50萬粒/批不同，未說明穩定性研究用三批樣品的處方工藝與CDE最終批準的處方工藝是否一致，也未說明批量變更情況。

6.未提供申報品種的質量標準，無法對穩定性考察項目是否全面進行評價。

7.穩定性研究期間申報品種質量標準發生過修訂，但未提供檢驗方法的變化情況以及穩定性數據的橋接情況。

8.未提供穩定性考察的試驗條件。

9.穩定性考察項目不全。質量標準中對某些指標進行了控制，如溶液澄清度和顏色、基因毒雜質、細菌內毒素、微生物限度、晶型等，但長期穩定性試驗未進行考察。

10.穩定性試驗方案規定在長期第12、24、36個月進行全檢，但長期12個月穩定性試驗時未對無菌、熱原等項目進行檢測，也未說明原因和理由。

11.某藥品質量標準無有關物質檢查項，申請人未建立有關物質檢查方法并在穩定性試驗過程中進行考察，也未說明原因和理由。

12.某藥品質量標準中有關物質控制雜質I、II、III、IV，但實際檢測的圖譜中則為雜質I、A、B、C，申請人未對雜質之間的對應關系進行說明。

13.某藥品為通過一致性評價的口服固體制劑，申請有效期由18個月延長至24個月。提供了申報品種與BE批樣品溶出曲線，但未說明對比研究結論。

14.長期穩定性考察第18個月數據中3批樣品中的雜質D均超出限度要求，不支持該產品延長有效期的申請。

15.長期穩定性考察中1批樣品的已知雜質A超過質量標準規定的限度；部分雜質的檢測結果忽高忽低但未進行原因分析。

16.長期穩定性考察第24個月有關物質檢測圖譜中顯示進樣量為10µl，與標準規定的進樣量20µl不一致。

17.穩定性考察期間有關物質檢測中雜質IV的計算結果與對應圖譜不一致，出現計算錯誤。

18.未提供申報品種長期穩定性考察的相關圖譜或提供的穩定性考察圖譜不全。

變更包裝材料和容器

1.未提供變更后包裝材料和容器的相關證明性材料，如：質量標準、包材登記情況、出入廠檢驗報告等。

2.未提供變更前后包材相關特性的對比研究資料，如：水蒸氣透過量、氧氣透過量等。

3.擬變更包材在國家藥品監督管理局藥品審評中心原輔包登記平臺的登記狀態為“I”。

4.某藥品申請在玻璃瓶內增加干燥劑、襯紙等，但未提供干燥劑、襯紙等相應的質量標準及登記（或批準）信息。

5.未提供擬變更產品的質量標準，無法對變更相關的質量研究和穩定性研究項目是否全面進行評價。

6.未提供變更后包裝形式的商業化生產規模的工藝驗證資料；或者工藝驗證非商業化生產規模，且未提供充足的評估依據。

7.穩定性研究用樣品不是商業化生產規模的產品，僅在已批準的包裝形式產品生產過程中，采用新包材/新包裝規格生產少量滿足穩定性研究用樣品數量的產品，進行穩定性研究，未提供充足的評估依據。

8.變更注射劑包材供應商，未對變更前后粒料組成進行對比分析，未提供包材相容性研究資料。

9.包材相容性研究資料不完整，如：未進行提取試驗或者穩定性考察期間的遷移試驗，未對檢測方法進行方法學驗證等。

10.變更注射劑包裝材料和容器的尺寸、形狀，但未提供密封性驗證資料。

11.變更注射劑包裝容器供應商、尺寸、形狀，變更后產品穩定性考察過程中不溶性微粒增長趨勢較變更前明顯，未結合包材相容性試驗結果進行合理分析。

12.變更凍干粉針劑西林瓶尺寸/形狀，但未對可能發生的關聯變更做出說明及評估（如：是否關聯到凍干工藝參數等的變更）。

13.某粉針劑西林瓶尺寸擬從10ml變更為7ml。根據其說明書用法用量，該藥品臨床使用時需將10ml氯化鈉注射液加入到西林瓶中用于溶解藥物。變更后瓶子容量與說明書用法用量不匹配。

14.某藥品擬去除對藥品提供額外保護作用的包材（如干燥劑等），但穩定性考察過程中發現有關物質較去除前有增加趨勢，對保障藥品質量不利。

15.變更后樣品出現超鑒定限的新增雜質，不符合相關指導原則要求。

16.未提供變更前后樣品的穩定性對比研究資料，不符合《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》要求。

17.質量研究中檢測項目不全，或部分檢測項目未按質量標準進行檢驗（如檢測方法與標準規定不一致等）。

18.擬變更產品的質量標準較低，申請人未按現行技術要求進行研究。如：質量標準中無有關物質檢測項，申請人在質量研究和穩定性研究中未增加有關物質的研究且未說明原因和理由。

19.變更前后樣品穩定性考察指標不全，如缺少有關物質、溶出度等。

20.某化藥膠囊劑，變更每板膠囊的粒數，按《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》屬于微小變更，無需申報備案。

21.某塑料瓶裝化藥，原包裝規格為50片/瓶，擬增加100片/瓶包裝規格，但未按相關指導原則的規定提供使用中（開啟后）穩定性研究資料。

變更生產場地

1.某申請涉及10個品種變更生產場地，其中化藥品種8個，中藥品種2個。申報資料中僅選取1個中藥品種為代表品種進行研究申報，未對其是否具有代表性提供充分的理由和依據。

2.某申請涉及10個片劑品種，其中包含腸溶片和緩釋片等特殊劑型品種。申請人以普通片劑為代表性品種進行研究申報，未對其代表性提供充分的理由和依據。

3.某原料藥變更生產場地，同時發生了可能顯著影響原料藥質量的生產工藝變更，現有資料不能充分證明為中等變更。

4.某藥品變更場地的同時發生了生產工藝參數的變更，但未提供相應的研究驗證資料，無法評價其變更類別。

5.申請人未對變更生產場地前后的處方、生產工藝、關鍵工藝參數、生產設備、中間體控制、成品質量標準等進行對比分析。

6.某無菌工藝產品變更生產場地，但申請人未提供新生產場地的培養基模擬灌裝驗證、除菌過濾系統驗證資料。

7.未提供變更后樣品的批生產記錄或提供的批生產記錄內容不全。

8.備案表中【備案的內容】生產地址出現錯別字等低級錯誤。如：生產地址應為“高新區新濼大街”，誤寫為“高新區新沃大街”。

9.申報資料中關鍵信息前后不一致，如處方、產品批號等。

10.申請人未對變更生產場地前后的樣品進行質量及穩定性對比研究。

11.新生產場地某產品中間體內控標準較原生產場地有所放寬（如：可見異物），但申請人未按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的規定進行該變更的級別確認。

12.本申請涉及品種屬于化學藥品，但申請人未進行有關物質和雜質譜的對比研究，且未說明合理的理由和依據。

13.申報資料中未明確質量研究、樣品檢驗和穩定性研究用樣品的具體信息（如批號、批量等）。

14.申請人采用國內市售產品進行質量對比和穩定性對比，但劑型不一致，且未說明選擇其作為對照藥品的理由和依據。

15.新生產場地3批樣品的含量小于100%，溶出度大于110%，但申請人未說明原因和理由。

16.未明確舊生產場地藥品穩定性考察條件，無法判定場地變更前后是否采用相同條件進行考察。

17.穩定性試驗方案規定在長期3個月進行無菌、細菌內毒素的考察，但相應的穩定性試驗數據中未見其檢測結果。

18.某藥品為無菌原料藥，穩定性試驗中未考察不溶性微粒、可見異物等項目，不符合相關指導原則要求。

19.新舊場地長期穩定性考察條件不一致：變更前為“30℃±2℃，RH65%±5%”，變更后為“25℃±2℃，RH60%±5%”，未說明原因。

20.申請人提供的穩定性數據與對應圖譜不一致。

其他

1.申請在說明書和標簽上增加上市許可持有人信息；按照《山東省藥品監督管理局關于在說明書和標簽中更新藥品上市許可持有人信息有關事宜的通知》（局函[2020]82號），可自行按照有關規定修訂藥品說明書和標簽，無需申報備案。

2.某申請為25個品種一起變更企業名稱（僅名稱發生變更），但涉及的部分品種在生產許可證中無生產范圍；部分品種的再注冊批件已過期，未提供有效的證明性文件；再注冊批件顯示本次申請品種共涉及到3個生產場地，但申報資料（尤其是備案表）均未提及。

3.某藥品申請增加“通過一致性評價”標識，但說明書和包裝標簽修訂說明顯示，修訂后說明書除增加“通過一致性評價”標識外，還對【適應癥】、【用法用量】、【不良反應】等多項內容進行了修訂，申請內容與實際修訂內容不一致。