76個制藥輔助設備類常見問題匯總

 

Q 76：膠塞機CIP驗證用的核黃素濃度有什么要求嗎？

 

解答：

 

核黃素濃度沒有標準，一般情況為0.1-0.3g/L。也可以通過試驗確定濃度，即用所配濃度能被你所購黑光燈檢出為準（干燥后再測）。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 75：無菌藥品GMP指南中規定溫度探頭校準要求用0攝氏度，125攝氏度兩個條件，但之前的驗證均用三點校準，哪個更合理？

 

解答：

 

目前更多的還是進行三點校準，指南也只是參考而已，校準的溫度范圍可以覆蓋驗證測試的溫度即可。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 74：滅菌柜的控制探頭壞了，更換探頭后完成了校準，需要做驗證嗎？

 

解答：

 

如果更換的探頭與之前的相同是不需要重新做驗證的，更換后做環路校準就可以。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 73：滅菌柜性能確認有順序嗎，先空載，再最小負載再最大負載，最小穿透，最大穿透？

 

解答：

 

先進行空載測試，目的是為了確認滅菌室內的溫度均勻性和滅菌介質的穩定性，測定滅菌腔內不同位置的溫差狀況，確定可能存在的冷點。然后在進行負載熱分布和熱穿透測試，一般情況下負載熱分布和熱穿透是同時進行的。如果有多個裝載形式的話，負載測試時沒有特殊的順序要求。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 72：干熱滅菌驗證過程中，有時干熱線發生短路，為什么？（K型熱電偶）

 

解答：

 

干熱滅菌溫度比較高，探頭又是活動使用，如果使用非專用探頭做驗證，可能絕緣層會因老化和活動而脫落，造成短路。2.另一種情況是靜電問題，建議每次測試完，用布擦一下，會好一些。熱電偶產生的溫差電動勢是毫伏級的，當靜電值疊加到探頭里會造成短暫的短路。干燥是產生靜電的條件，這也是為什么有時會發生在干熱滅菌過程中，而在濕熱過程中沒有這種情況，“有時”表明并不是永久性短路。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 71：濕熱滅菌驗證F0值的累計是否應該包含升溫和降溫段？

 

解答：

 

濕熱滅菌驗證F0的累積旨在統計滅菌程序獲取的物理殺滅時間，即滅菌率的積分值，很小的溫度變化會對滅菌率產生明顯的影響，進而對F0的統計產生影響。如液體程序，升溫及降溫時間較長，整個滅菌程序結束時所獲得的F0值可能出現遠大于滅菌段的F0值，如裝載物耐熱性較差，只統計滅菌段的F0值可能導致裝載的降解或變質，所以驗證應考慮整個滅菌過程的F0值。對于采用過渡殺滅法進行滅菌的耐熱固體裝載，升降溫速度較快，升降溫階段的累積F0值較小，可以只統計滅菌段的F0值。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 70：濕熱滅菌驗證儀器探頭必須監控疏水口溫度嗎？

 

解答：

 

濕熱滅菌柜疏水口有溫度探頭，濕熱滅菌時考察離疏水口探頭附近位置即可，原則上反應腔體里面的冷點位置滅菌情況。也可以理解離疏水口位置最近裝載物品的滅菌情況。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 69：無菌內衣變更樣式，需要進行滅菌柜的驗證么？？裝載方式不變，數量也不變，只是可能影響負載干燥度

 

解答：

 

應在變更流程中對無菌內衣的變更進行風險評估，充分評估此次變更產生的影響。如公司已經評估本次變更僅僅是影響負載干燥度，負載干燥度一般不影響滅菌效果，如果不變更滅菌程序和裝載信息，可以不對滅菌程序進行驗證（變更流程中，基于風險評估，導出此結論）。

 

擴展：因為無菌內衣本身的變更，以及滅菌負載干燥度的變化，可能導致潔凈服無菌狀態有效期的變化，應對此重新驗證。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 68：一臺脈動真空滅菌器，滅織物（121攝氏度），器具（125攝氏度）要分別作空載熱分布嗎，只是溫度變了，也要做嗎？

 

解答：

 

OQ應該確認上下限，比如低速和高速，具體測試的加液量需要根據系統設計文件中描述的加液范圍及精度的控制等情況進行設置

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 67：濕熱滅菌柜驗證做液體裝載熱穿透時，要用500ml.1000ml.250ml三種規格的滅菌，是不是要分別做三種？

 

解答：

 

3種都要做，如果生產中是放在一起的就要一起做，生產中分開的就需要分開做，熱穿透的探頭在熱分布實驗中的冷點位置必須要放，大家的習慣做法是和滿載熱分布的探頭布點方式保持一致，只是將探頭放在物品中心位置。具體的滅菌柜的裝載驗證要結合實際的生產情況，如果正常生產時三種規格產品是分開滅菌的，就需要分別進行驗證。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 66：一臺脈動真空滅菌器，滅織物（121攝氏度），器具（125攝氏度）要分別作空載熱分布嗎，只是溫度變了，也要做嗎？

 

解答：

 

如果滅菌參數不一致，需要分別做的，空載熱分布考察的就是溫度，故溫度變了需要考察。

 

理由：

 

 滅菌柜驗證主要考察的就是一些關鍵的參數和指標，而溫度是滅菌非常重要的參數，參數變化了，肯定是需要進行驗證的。

 

參考：

 

N/A

 

Q 65：脈動滅菌柜BD試驗程序，溫度設置是不是需要與平常使用的滅菌程序一致？能給提供一下121℃BD包的廠家嗎？ 

 

解答：

 

BD測試時要保證與滅菌程序有相同的空氣去除階段，溫度和時間設置要符合BD測試包的要求。

 

市面上134℃的BD包主要是供醫院使用的，也有專門針對制藥工業設計的121℃的BD包，是一種多參數BD包，可以作為溫度測試的補充，可以指示空氣排除率、溫度、時間、是否發生相變、蒸汽質量等參數都可以一次檢測出來。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 64：濕熱滅菌驗證儀器探頭必須監控疏水口溫度嗎？

 

解答：

 

一般情況下在認為滅菌柜的疏水口是系統的冷點，所以需要在溫度分布驗證過程中進行監控。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 63： 消毒柜有像滅菌柜一樣要求F0值嗎？

 

解答：

 

消毒柜主要是用于降低生物負荷，沒有F0值的要求。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 62：罐子做OQ確認時加液控制程序確認設置加液量多少合適？除了覆蓋日常使用量以外，還需要設置哪些液量？ 

 

解答：

 

具體測試的加液量需要根據系統設計文件中描述的加液范圍及精度的控制等情況進行設置

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 61： 濕熱滅菌柜驗證做液體裝載熱穿透時，要用500ml.1000ml.250ml三種規格的滅菌，是不是要分別做三種？

 

解答：

 

具體的滅菌柜的裝載驗證要結合實際的生產情況，如果正常生產時三種規格產品是分開滅菌的，就需要分別進行驗證。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 60：脈動滅菌柜BD試驗程序，溫度設置是不是需要與平常使用的滅菌程序一致？能給提供一下121℃BD包的廠家嗎？ 

 

解答：

 

BD測試時要保證與滅菌程序有相同的空氣去除階段，溫度和時間設置要符合BD測試包的要求。

 

市面上134℃的BD包主要是供醫院使用的，也有專門針對制藥工業設計的121℃的BD包，是一種多參數BD包，可以作為溫度測試的補充，可以指示空氣排除率、溫度、時間、是否發生相變、蒸汽質量等參數都可以一次檢測出來。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

EN285-2015 Sterilization — Steam sterilizers — Large sterilizers

 

Q 59：一臺脈動真空滅菌器，滅織物（121攝氏度），器具（125攝氏度）要分別作空載熱分布嗎，只是溫度變了，也要做嗎？

 

解答：

 

如果滅菌參數不一致，需要分別做的，空載熱分布考察的就是溫度，故溫度變了需要考察。

 

理由：

 

滅菌柜驗證主要考察的就是一些關鍵的參數和指標，而溫度是滅菌非常重要的參數，參數變化了，肯定是需要進行驗證的。

 

參考：

 

N/A

 

Q 58：雙錐干燥混合器，性能確認做混合均一性呢還是做溫度分布呢，我們沒做溫度分布，檢查老師質疑，但未落缺陷。

 

解答：

 

1.是否做混合均一性的確認需要看設備的使用目的；

 

2.雙錐干燥機的溫度分布確認一般是不需要做的。

 

理由：

 

1.如果用雙錐涉進行物料混合，則需要確認混合均一性。如果只是作為干燥使用，則不需要確認混合均一性；

 

2.，由于在干燥過程中設備一直在轉動，物料處于“流動-混合”的狀態，所以設備內溫度分布的均勻性并不會對干燥效果產生嚴重的影響，但為了保證干燥效果應對干燥的均一性進行確認。

 

參考：

 

N/A

 

Q 57：關于干熱滅菌計算FH值的參考溫度，要求為160℃，Z值=20。請問各位是160嗎？書上不是170嗎？

 

解答：

 

就干熱滅菌而言，計算FH時的參考溫度沒有強制的規定，目前主要是以160℃作為參考溫度。其他參考溫度也可以考慮

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

1.ISO 20857:2010 Sterilization of health care products — Dry heat — Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices

 

2.PDA TR03 (2013) Validation of Dry Heat Processes Used

 

for Depyrogenation and Sterilization

 

3.PDA TR03 (1981) Validation of Dry Heat Processes Used

 

for Sterilization and Depyrogenation 

 

4.2010版藥品GMP指南-無菌藥品

 

Q 56：我們的產品要求的滅菌溫度是115度，40分鐘。做滅菌柜驗證是不是得買熱死亡時間為115度的指示劑？

 

解答：

 

生物指示劑的選擇應根據滅菌程序設計階段確定的殺滅時間（F 值）來確定，通過合適的生物指示劑證明所開發的滅菌程序實際達到了程序設計中確定的生物殺滅時間。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

1.PDA TR01(2007)Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control

 

2.2010版藥品GMP指南-無菌藥品

 

Q 55：生產過程中或非生產過程中進行的設備維修，該維修并不影響產品質量，這種情況是否按偏差處理程序進行？

 

解答：

 

企業如果建立了設備維修相關的規程，維修過程完全按照規程要求規范進行，沒有影響產品質量，這種情況不需要執行偏差程序執行。但是如果在維修設備過程中發現損壞的部件可能會影響到已經生產過的產品質量，那還是需要啟動偏差管理程序。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 54：濕熱滅菌驗證中 生物指示劑如何布點，是與溫度探頭一致？還是可以比溫度探頭少？我們驗證儀16個探頭，是否每次需要16個生物指示劑？

 

解答：

 

一般情況下，熱穿透測試和生物指示劑同時進行，生物指示劑放置在溫度探頭的測試點附近，溫度探頭放置多少個，生物指示劑就放置多少個。

 

理由：

 

熱穿透數據只能確認溫度，不能確認真實殺滅微生物的能力，微生物挑戰試驗可以為負載各位置具有同樣的殺滅效率提供必要的證據。

 

參考：

 

N/A

 

Q 53：滅菌柜冷點位置是熱穿透F0值最低的點嗎？ 

 

解答：

 

是的，滅菌柜負載熱穿透冷點位置是通過F0確定。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 52：脈動滅菌柜對分裝工器具滅菌，這個裝載量如果是變動的，是不是每種方式都要驗證？比如說，兩臺分裝機部件都裝進去且驗證了，那么有時候可能還要單獨再消幾個不銹鋼桶，再加幾個抄子什么的，還需要驗證嗎？最差條件怎么證明？比如說，16個桶已做驗證，今天只要消4個桶，4個桶的裝載方式還要做驗證嗎？

 

解答：

 

一般裝載做最大裝載，如果有變化，還需要做最小裝載。蒸汽滅菌的特性，數量減少，位置不變，可以接受。不同的裝載形式，都需要做3遍。同一種裝載形式，如果最大裝載是16個桶，最小裝載是2個桶，最大做3遍，最小做3遍，那么最大和最小之間的都不用在做了。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 51：如何確定蒸汽滅菌柜的最小負載？

 

解答：

 

滅菌柜最小負載一般是生產過程中可能用到的最小裝載。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 50：濕熱滅菌柜保壓實驗抽真空的極限值有沒有標準規定的，有一定要求保持在-92kpa的要求嗎？

 

解答：

 

法規和指南未對滅菌柜真空泄漏率試驗過程中的真空極限值做出規定。但GB8599-2008 中規定測試時需把滅菌柜內的絕對壓力降到7kp或以下。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

1.GB8599-2008 大型蒸汽滅菌器技術要求自動控制型

 

2.EN285-2015 Sterilization — Steam sterilizers — Large sterilizers

 

3.2010版藥品GMP指南-無菌藥品

 

Q 49：口服液體制劑微孔折疊濾芯過濾器需要完整性測試嗎？

 

解答：

 

針對口服液體制劑微孔折疊濾芯過濾器，GMP中并沒有規定必需要進行完整性檢測，企業可根據實際情況自行決定。

 

理由：

 

中國GMP2010版，無菌附錄中規定除菌過濾器和呼吸過濾器應進行完整性檢測

 

參考：

 

N/A

 

Q 48：像熱風循環烘箱這種，滿載是否不需要按照按照國標的要求，計算分析溫度均勻度？

 

解答：

 

一般情況下，需要對負載狀態下裝載方式對加熱區維持溫度均一性的影響進行研究和確認，制定標準時可以參考國標的要求，但最終還是要以滿生產要求為標準制定的依據。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 47：烘箱類溫度分布確認時，滿載和空載冷熱點不一致，正常嗎？各三次，兩次有差異

 

解答：

 

負載熱分布測試的目的主要就是確定裝載物對設備內空氣熱分布的影響，所以滿載和空載冷熱點不一致是正常的。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 46：GMP對發酵生產用滅菌蒸汽有什么要求？

 

解答：

 

GMP中并沒有對發酵生產用的滅菌蒸汽提出明確的要求，但是為了控制污染以及保證滅菌效果，大部分企業發酵罐及配套管路的SIP還是使用純蒸汽。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 45：請教：滅菌鍋滿載分布和熱穿透一起做的，滿載分布符合要求，但是熱穿透不符合。可能是什么原因呀？

 

解答：

 

問題問的比較籠統，滅菌物品，滅菌參數等信息都沒描述，熱穿透不合格可能的原因較多，如：滅菌參數設置的原因；純蒸汽質量的原因；裝載方式、裝載物包裝及擺放的原因；指示劑的原因等等，實際的原因還需要從人、機、料、法、環、測這幾方面系統的分析、排查一下。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 44：《滅菌/無菌工藝驗證指導原則》中的一段話 “通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點和平均溫度之間的溫差應不超過2.5℃。保溫時間內溫度波動應在±1.0℃之內，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進行改進，重新進行驗證。”這里面說的保溫時間內溫度波動應在±1.0度內怎么理解啊，是同一時刻各點間溫度波動還是在整個保溫時間內所有點之間的波動啊？

 

解答：

 

問題中的描述可以理解為：在保溫階段，每一個溫度測試點的溫度波動均需在±1.0度以內。

 

理由：

 

溫度波動一般的理解為：同一溫度測量點在一段時間內，最大與最小溫度的差值的1/2，前面冠以“±”號，用以表示該溫度測量點在一段時間內溫度隨時間的變化量。

 

參考：

 

JJF1101-2003_環境試驗設備溫度、濕度校準規范

 

Q 43：溫度驗證物理檢測符合要求，但是生物指示劑不合格，該如何解決？在弄碎生物指示劑的外管的時候，有PH培養液少量流出，溫度探頭測出的F0值不低于15， 但相對應的生物指示劑培養結果不合格。

 

解答：

 

出現生物指示劑培養結果不合格的問題需要執行驗證偏差的管理流程。問題中所說的“有PH培養液少量流出”可能是造成結果不合格的原因之一，但還是需要從人、機、料、法、環、測這幾方面系統的分析、排查一下可能的原因。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 42：脈動滅菌柜的每種裝載方式都要驗證還是只需驗證最小裝載量和最大裝載量？

 

解答：

 

每種裝載都要做驗證，如果其中一種裝載在日常使用中有變化，需要做最大和最小裝載。

 

理由：

 

  程序開發階段主要是考察裝載方式和滅菌參數等信息，對于不同的裝載形式和滅菌形式是都需要進行驗證的，至于有波動范圍的裝載方式，確認最大最小裝載涵蓋所有的裝載量范圍是可行的。

 

參考：

 

N/A

 

Q 41：關于設備在IQ過程中的initial cleaning的相關要求在美國的法規中有相關要求嗎？

 

解答：

 

EU-GMP附錄15，3.12條款要求，在OQ完成后，應當建立標準操作程序、操作人員培訓以及預防維護保養要求。該問題應該是在GEP階段，建議參考ISPE里GEP和C&Q。

 

理由：

 

設備安裝就位后，清潔工作是需要的，清潔工作是需要的,但是并未提升到法規的要求，對于清潔維護保養會在SOP中制定并在日常中進行維護。

 

參考：

 

N/A

 

Q 40：做膠塞清洗機驗證的時候，相應的指示劑怎么放入膠塞機？

 

解答：

 

用于驗證用的無線探頭及生物指示劑通常用透氣袋或布袋包裹。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 39：注射用水灌裝完成后進行水浴滅菌（121℃），每批裝載最后一柜不滿柜，我們做滅菌確認，需要滿載和半載裝載量都確認嗎？

 

解答：

 

具體看公司對滅菌驗證策略怎么制定，如

 

（1）裝載量不固定，只做最大和最小裝載的驗證。

 

（2）驗證常規的幾種裝載量，用專用的替代品補充至已驗證的裝載量。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 38：培養箱的溫度分布也是按34399做嗎，還有這個是新設備的是這樣做，還是每年周期性的溫度分布也是按這個做嗎？

 

解答：

 

GBT 34399-2017只規定了對溫控倉庫、溫控車輛、冷藏箱、保溫箱及溫度監測系統性能確認的內容要求和合格標準，對于培養用箱體，無需考慮此標準，培養箱的確認一般采用空載滿載各24小時，嚴格一點可按實際培養時間進行確認，如48小時或72小時。

 

理由：

 

GBT 34399-2017要求比較嚴格，相對來說，對于常規培養用箱體，要求水平不會那么嚴格，可以按照常規庫房類監測測試策略。

 

參考：

 

GBT 34399-2017醫藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證 性能確認技術規范

 

Q 37：

 

Q1:濕熱滅菌柜驗證，空載熱分布三次、負載熱分布三次,確認滅菌柜性能的溫度分布情況和冷點及均一性，負載熱穿透三次確認其滅菌能力，一臺滅菌柜做九次會不會太多？可不可以負載熱分布熱穿透同時做？

 

Q2:那負載熱分布還有意義嗎，不如直接在排水口放個探頭。           

 

Q3:熱分布和熱穿透同時做的時候，熱分布2個探頭熱穿透10個探頭合理嗎？（之前看過指南說可以是1:5的數量）

 

解答：

 

A1:負載熱分布和負載熱穿透可以同時進行。                       

 

A2:負載熱分布是考量負載狀態下腔室內的溫度均一性，裝載方式的不同可能會對腔室蒸汽均一性產生影響，所以負載狀態下應考慮熱分布均一性。

 

A3:熱分布探頭太少的話不能更好的體現溫度均一性，負載熱分布探頭數量及位置可以和空載熱分布一致，布點應重點考慮腔體每個角落、腔體幾何中心、疏水口溫控探頭及內室監測探頭。熱穿透探頭的數量及位置應根據裝載而定，考慮難易滅菌的裝載物。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 36：頭孢類的模擬灌裝培養基是否需要吐溫80之類的消除頭孢類抗生素的殺菌影響的做法。再清潔破壞還是可能有微量殘留？

 

解答：

 

模擬灌裝后可以做促長實驗，合格了就不用加，如果擔心時間太長或不合格，可以考慮用小試的方法挑戰一下培養基的促生長實驗，做個前期的預確認。

 

理由：

 

 需要結合開發數據來決定具體實施細節。

 

參考：

 

2010新版GMP-無菌附錄

 

Q 35：干熱滅菌柜滅菌250度必須要45分鐘嗎，還是只要FH值到了就可以了？

 

解答：

 

250℃用于除熱原的話，要求的FH值達到45即可。

 

理由：

 

   判定除熱原效果的指標主要是FH值達到45，和時間長短無必然聯系，時間長短來判定的話需要結合滅菌溫度，通過公式計算出來是否FH達到一定數值才可以判定滅菌柜效果。

 

參考：

 

PDA TR No.3用于除熱源和滅菌的干熱工藝驗證-2013

 

Q 34：放入濕熱滅菌柜的溫度探頭一般怎么固定的？

解答：

 

彎折固定于內架車上或用濕熱指示膠帶固定。

 

理由：

 

固定探頭常用滅菌指示膠帶來固定，其一是為固定探頭，其二可以指示是否滅過菌液，滅菌后的指示膠帶會變深。

 

參考：

 

N/A

 

Q 33：滅菌柜驗證時，空載和裝載時都做了16個熱分布點，請問熱穿透時，也布16個溫度探頭嗎？另外，生產過程，水浴滅玻璃瓶的大容量注射液時，是不是要有一個探頭穿透到產品里？

 

解答：

 

驗證用溫度探頭的數量應根據滅菌柜尺寸及裝載物種類、裝載物數量評估，熱穿透數量與熱分布數量不一定相同，熱穿透探頭應置于每個類型中具有代表性的裝載物中。對于水浴滅菌柜，產品探頭用于監控產品內部的滅菌效果，生產時應將產品探頭布于產品中。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 32：配液罐做在線滅菌（SIP）時，各點的溫度有上限要求嗎？

 

解答：

 

對于空消程序一般會按≥121℃去考慮，上限溫度主要基于元器件耐受溫度和程序控制，可以不要求。如果是實消的計劃，需要結合產品耐熱性考慮設置溫度上限。

 

理由：

 

 驗證的最終目的是要滿足用戶的需求，所以要結合用戶的需求來制定接受標準。

 

參考：

 

N/A

 

Q 31：隧道烘箱做溫度確認，怎么布線？

 

解答：

 

空載溫度測試中探頭基本上是擺一排，滿載測試中需要考察熱穿透（一般分前中后階段），滿載熱分布測試不是必須項。

 

理由：

 

空載和滿載考察的重點不一樣，空載熱分布主要考察溫度分布的均一性，滿載主要考察滅菌/除熱原效果，要結合穿透溫度和內毒素挑戰結果。

 

參考：

 

N/A

 

Q 30：脈動滅菌柜裝載方式改變，變更時對驗證狀態應該怎樣評估？

 

解答：

 

裝載方式改變后，需對改變后的裝載方式進行驗證，包括生物學及物理學驗證，必要時還需確認裝載物滅菌后的干燥效果。

 

物理學確認：熱分布確認、熱穿透確認。

 

生物學確認：生物指示劑挑戰確認。

 

如改變后的裝載方式驗證不合格，需對裝載進行重新調整，如裝載物的數量、裝載物的位置、裝載物的包裝方式等因素。裝載方式驗證合格后可進行日常使用。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 29：培養箱的溫度確認條件按照設備精度進行，還是按照培養條件進行？

 

解答：

 

設備廠家所標示的精度與你所理解的精度可能概念不同，標示精度通常指箱體溫控傳感器的精度，不要將傳感器精度與箱體溫度均勻度，溫度波動范圍等混淆。所以驗證主要考慮設備是否符合使用需求，如溫度分布是否均勻，箱內各點溫度波動范圍是否達到所需要求。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 28：高壓滅菌鍋驗證，由于設備沒有驗證孔，溫度分布怎么進行？有線可以驗證么？ 

 

解答：

 

高壓滅菌鍋一般沒有驗證孔，腔室也沒有冗余的孔洞，滅菌鍋的驗證常使用無線溫度探頭。

 

能否使用有線溫度驗證儀，需評估一下是否可以從鍋蓋密封圈引線，如鍋蓋密封過程存在熱電偶極易損壞的風險，建議不要采用有線溫度驗證儀。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 27：成品常溫庫和原輔料陰涼庫的溫濕度分布驗證，是否需要做斷電確認和開門確認？溫濕度檢測儀布點可以依據什么？

 

解答：

 

有溫濕度控制要求的成品常溫庫和原輔料陰涼庫受季節影響較大，通常進行冬季和夏季溫濕度分布驗證時進行斷電確認和開門確認。

 

對于庫房與其門外區域公用一套空調系統的情況，庫房內外溫濕度相同，開門可能不會影響溫濕度變化，此時開門測試意義不大。

 

理由：

 

斷電測試確認庫房的保溫能力，當庫房內外溫濕度差異較大時，庫房斷電會影響庫內溫濕度變化，甚至超出可接受范圍。

 

開門測試為日常操作提供合理開門時間參考值。當庫門內外溫濕度存在差異時，開門會影響庫內溫濕度改變，甚至超出可接受范圍。

 

參考：

 

WHO TRS 961, Annex 9, Supplement 7: Qualification of temperature-controlled storage areas

 

WHO TRS 961,Annex 9,Supplement 8: Temperature mapping of storage areas

 

Q 26：溫度驗證用設備一般分兩種：有線溫度記錄儀的和無線溫度記錄儀，兩種探頭使用時是否都需要進行前后校準？

 

解答：

 

為證明測試用溫度記錄儀在測試過程中數據采集準確，通常進行使用前的校準及使用后的確認。

 

對于有線溫度記錄儀，一般都均有探頭使用前的校準功能和使用后的確認功能。前校準和后確認的周期可以通過評估確定，校準周期如每天使用前后進行、每周使用前后進行、每3遍測試前后進行、每9遍測試前后進行等。

 

對于無線溫度記錄儀，也應進行使用前的校準及使用后的確認。有些廠家的產品能夠實現探頭的前校準及后確認活動，如KAYE無線溫度驗證儀。有些廠家的產品沒有前后校準功能，此類儀器除了進行年度計量，盡可能在使用前后進行溫度對比測試，確認溫度記錄儀使用過程采集點數據準確可用。溫度對比測試如使用校準過的油浴或其它溫度場。

 

理由：

 

溫度驗證用探頭經常在不同溫度環境下使用，測量數值存在漂移現象，測試過程可能會出現偏差，為保證測試過程的數據采集準確可能，通常進行使用前的校準及使用后的確認。

 

參考：

 

N/A

 

Q25:做BD程序的時候溫度要求是121℃還是134℃，設備供應商說根據滅菌溫度制定，但BD的說明書是134℃？

 

解答：

 

BD測試一方面可以反映空氣的排除效果，另一方面可以一定程度上反映出進入到內室的蒸汽的質量。進入到滅菌柜的滅菌階段是蒸汽進入室加壓，穿透，滅菌的過程，121℃和134℃的程序在表面參數設置上只有溫度和壓力不同，參數背后還有其他設定，比如：補氣速率，排水頻率，加套溫度，蒸汽散流板散流方式，以及補氣觸發溫度等綜合作用完成。這些隱含的參數不一定是相同的，所以這兩個不同溫度的滅菌可以認為是兩個程序。所以建議使用哪個溫度滅菌就用哪個溫度段的BD包。

 

理由：

 

由于不是唯一的參數標準，所以不能孤立的回答BD程序應該是121℃或者134℃，需要充分考慮待滅菌物品的滅菌溫度要求和BD包的說明書，需要根據產品滅菌要求購買合適的BD包。

 

參考：

 

N/A

 

Q 24:隔離器滅菌過氧化氫濃度一般要多少，滅菌徹底？

 

解答：

 

因VHP滅菌受通風循環比例、溫度和濕度的影響，通常需要供應商來進行滅菌工藝開發（可能處于技術保密的原因，不同的供應商對濃度沒有明確的告知），通常在200-300ppm就能達到滅菌效果。我們做過的有400ppm的，也有要求125ppm，最終都能達到滅菌的效果。這就和滅菌時溫濕度等參數有關了。

 

理由：

 

VHP滅菌效果并非僅僅與其濃度有關，還受環境溫度，濕度等影響，所以不能單純的只對濃度一個限定值來保證滅菌的有效性。

 

參考：

 

N/A

 

Q 23:除菌過濾器的再驗證周期一般多長時間？

 

解答：

 

在最開始選擇濾芯的時候，隨著相容性、溶出、截流能力等確認時，也應該已經做過確定使用次數的確認，一般都用來作為首次確認，這是作為過濾參數的主要參考依據，日常的泡點測試或者水侵入測試可以及時反饋過濾器的狀態，如果沒有相關的變更且定期都有供應商審計的話，可以不做再驗證了，因為指南里沒強制要求。但是條件允許，還是建議通過風險評估確認下過濾系統中等級較高的項目，定期驗證下過濾系統的安全性還是有必要的。

 

理由：

 

完成過濾工藝的驗證之后，還應當定期評估產品性質和工藝條件，以確定是否需要進行再驗證。產品、過濾器、工藝參數等變量中任何一個發生改變，均需要評估是否需要再驗證。根據評估結果，以決定是否需要開展再驗證，無明確的法規規定再驗證周期。

 

參考：

 

NMPA 除菌過濾技術及應用指南

 

Q 22:存放菌種斜面2℃到8℃，一般放普通冰箱的冷藏室，這個精度有些難達到0.5℃的波動，有些培養箱的溫度波動也比較大一點，也是嚴格按這個文件嗎？

 

解答：

 

如果有明確的冷藏溫控要求，一般不建議使用普通冰箱，建議使用醫用冷藏箱，控溫精度高。如果使用的箱體溫度波動較大，需評估對存儲的物品的影響。

 

理由：

 

根據工藝需求來選擇合格的設備，有些不適用的設備可能無法達到工藝需求。

 

參考：

 

N/A

 

Q 21:在進行配制罐滅菌驗證時選用什么樣的生物指示劑？

 

解答：

 

不使用 MesaStrip 的孢子條，包裝容易濕，孢子有泄露到罐體里的風險。推薦使用自含式BT20，空載，或者安瓿瓶指示劑BT22，空載滿載都適用。濾紙片的孢子條一般用于環境熏蒸。

 

理由：

 

選取生物指示劑需要考慮物理化學性質的適用性以及操作上的適用性，對于不用種類都適用的指示劑建議選擇不容易產生污染風險的款式。

 

參考：

 

PDA TR 61 在位滅菌 2013

 

GBT 19972-2018

 

醫療保健產品滅菌 生物指示劑選擇、使用和結果判斷指南，2018年10月01日實施

 

Q 20:在倉庫或一些控溫設備（干燥箱、冰箱）的OQPQ時，會做空載及負載的一段時間溫度分布，比如冷鏈新國標GBT34399，要求采集時間不少于48小時。這個48小時是重復三次，48*3；還是只要一次就好了？

 

解答：

 

國標GB/T34399中并沒有要求重復測試，數據采集時間不少于48小時，如進行72小時或連續7天。具體的測試時間還應根據設備/庫房具體的運行情況確定（如：程序設定在控溫過程中需多臺機組交替運行，測試時間則需至少覆蓋該運行程序的整個過程）。

 

理由：

 

N/A

 

Q 19:做穿透的時候每個熱電偶都進行穿透，每個穿透的物品都放指示劑嗎，還是只放冷點位置？

 

解答：

 

滿載時需要驗證的指標有熱分布和熱穿透及生物指示劑挑戰，熱分布需要使用的探頭數量指南中有舉例，熱穿透的數量要根據你的裝載方式來評估需要用多少個熱穿透探頭，不同的裝載方式評估的結果不同，熱穿透探頭的數量也不同，這個數量沒法固定。認為有風險的位置就放。一般測試時熱穿透的位置會一同放生物指示劑。

 

理由：

 

周期設定和確認過程中，生物指示劑在產品和裝載中的放置位置，應當是對滅菌過程最嚴格挑戰的地方，指南建立常規測試中把生物指示劑放在過程挑戰裝置中，可作為參考，常規執行測試過程一般是指示劑位置和測試探頭數量和位置保持一致。

 

參考：

 

GBT 19972-2018

 

醫療保健產品滅菌 生物指示劑選擇、使用和結果判斷指南，2018年10月01日實施

 

Q 18:做穩定性實驗箱驗證的開門實驗，門打開一分鐘后濕度就從60％降到30％，超出規定范圍，一般關門半小時能恢復。所以開門實驗還有必要做嗎，怎么定可接受標準合適呢？

 

解答：

 

開門測試考慮兩方面：

 

1.開門后溫濕度超出可接受范圍的時間，

 

2.關門后溫濕度恢復到可接受范圍的時間，

 

通過開門測試，研究合理的開門時間及兩次開門的時間間隔。開門測試可以沒有具體的標準，測試結果僅對設備使用提供參考值。

 

理由：

 

斷電開門實驗只是給日常使用提供一個參考值，這個過程和數值是參考驗證的結果得出來的。

 

參考：

 

N/A

 

Q 17:干熱滅菌柜的側高效壓差，工作室壓差以及進風口壓差有沒有標準規定？

 

解答：

 

GMP規定：“干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。”

 

壓差范圍沒有明確標準，壓差范圍應參考設備供應商的設計資料。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 16:滅菌柜驗證，3M，BD試驗包說明書上寫132-134度3.5分鐘，但是我們滅菌柜滅菌不帶小數點，只能設3分鐘或4分鐘，怎么辦？

 

解答：

 

應按照說明書建議時間進行BD測試，滅菌柜計時一般采用秒為單位，3.5分鐘即為210秒。

 

理由：

 

需要根據產品滅菌要求購買合適的BD包，具體的時間以說明書為準，以秒為單位。

 

參考：

 

N/A

 

Q 15:無菌灌裝設備PQ驗證中有必要進行無菌檢查嗎？因為后面還會做培養基模擬灌裝對整條線的無菌性進行檢查。

 

解答：

 

不是必須要做，PQ主要關注設備性能，如灌裝裝量、踢廢功能、A級層流送風性能。

 

理由：

 

設備的PQ考察的是設備的性能，無菌保證以培養基模擬灌裝和后續的工藝驗證來確保。

 

參考：

 

GMP實施指南 2010版 無菌藥品

 

Q 14:滅菌柜的平衡時間必須要符合EN285嗎？器具滅菌呢？都是過度滅殺嗎？

 

解答：

 

平衡時間滿足要求能證明裝載中冷空氣去除能力和加熱能力，如平衡時間達不到要求，建議進行滅菌程序的開發，如改變裝載方式、增加脈動次數、改變脈動上下限等措施。通過評估器具的耐熱性選擇合適的滅菌方法，平衡時間針對的是多孔/堅硬裝載，器具的耐熱性較強，一般采用過度殺滅法。

 

理由：

 

 是否需要過度滅菌需要結合產品和被滅物品的特性來決定，對于器具類的一般過度滅菌是比較保險且風險較低的做法。

 

參考：

 

PDA TR No.1濕熱滅菌工藝驗證：循環設計、研發、確認和持續控制-2017

 

Q 13:無菌滅菌驗證f0是多少合適？180度的干熱滅菌柜的Fh值多少是被接受的？

 

解答：

 

對于濕熱滅菌耐熱的裝載，歐盟及中國常采用15分鐘，FDA采用12分鐘；不耐熱產品的滅菌，通過研究裝載的生物負荷及耐熱性，設計滅菌F0標準。中國藥典規定，干熱滅菌條件一般為（160?170℃）X120min以上，(170?180℃)X60min以上或 250℃X45min 以上，也可采用其他溫度和時間參數。干熱滅菌FH值一般大于170℃60分鐘。

 

最新歐洲藥典的征求意見5.1.12針對注射劑生產的材料除熱原給了更新征求意見，提到常用的干熱循環除熱原需要在250℃下至少30min，也可以與其他溫度如170℃和相應的時間結合，另外對內毒素的回收率有要求最少減少3個對數值，如果內毒素數回收率低于100%,需要對內毒素數量進行相應調整。

 

最新的USP 1228.1《干熱去熱原》部分針對去熱原也有了相應的更新。不再要求250℃×30min的去熱原參數，也不再要求內毒素下降3個log，USP定義的去熱原工藝標準為內毒素含量≤0.1EU。

 

理由：

 

  針對各國各機構的要求求同存異，宗旨是一樣的，就是要確保無菌保證性。具體接受標準和參考也要考慮自己的認證機構目標。

 

參考：

 

PDA TR 01 Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development,

 

Qualification and Ongoing Control，2007

 

PDA TR 03 Validation of Dry Heat Processes Used for Depyrogenation and Sterilization，2013

 

Q 12:滅菌時空載溫度分布均勻性，是從設備自身探頭達到驗證溫度即開始計算還是怎樣，因為滅菌器國標是要在達到驗證溫度后半小時開始計算？

 

解答：

 

溫度分布驗證計時與滅菌柜滅菌段計時要保持一致，研究整個滅菌階段的溫度均勻性。

 

理由：

 

溫度分布均一性好壞判定是在達到滅菌溫度后根據程序設定的時間要求結束后根據各點的溫度衡量各點的均一性，具體滅菌程序時間并非限制在半小時，國標也未提到半小時這一描述，要求是滅菌維持階段同一時刻最大溫差不大于2℃。

 

參考：

 

EN285 Sterilization Steam Sterilizers Large Sterilizers-2015

 

GB 8599-2008 大型蒸汽滅菌器技術要求（自動控制型）

 

Q 11:新冷庫投入使用，是空載滿載的分別做48小時可以了是嗎？不用說滿載做3次48小時吧？

 

解答：

 

國內標準，中國GSP規定溫度測試需48小時，過國外認證，推薦72小時。WHO的技術報告提到對于能夠進行溫度控制，不直接受外界環境影響的區域可進行連續72小時監測，對于不能主動控制溫度，完全憑借外界環境的系統需要連續7天監測。

 

因此，不需要連續3次，48小時已經足夠了。從出發點來說，連續3次是考察測試結果的重現性，避免偶然性結果。對于間歇運行設備來說，可以連續運行3次進行測試。對于連續運行設備/系統來說，一般推薦連續3個代表性周期（如：24小時×3=72小時）。對于48小時，是相關法規指南作的規定，是已經考慮了重現性的因素在內的。

 

理由：

 

    對于冷庫的溫度分布要求法規是比較明確的，可以參考具體國內外要求，對于常溫庫和陰涼庫等非冷庫，沒有強制要求，可參考GSP要求和產品特性進行確認驗證持續時間。

 

參考：

 

中國，良好的經營管理規范(GSP) 附錄-驗證管理-2016 .12.26 

 

WHO Technical Report Series, No. 961, 2011，Annex 9: Model guidance for the storage and transport of time and temperature–sensitive pharmaceutical products

 

Q 10:濕熱滅菌柜驗證，設定溫度為121攝氏度，驗證過程中所有溫度都在122度以上，請問這種情況需要寫偏差嗎？

 

解答：

 

不同法規對溫度分布規定的范圍不同，如果驗證的溫度范圍超出你所規定的接受標準就算偏差。

 

理由：

 

常見法規指南要求，比如EN285-2015版第8.2.1.1部分要求接受標準是最低溫度要求的上限+3也就是121-124℃，所以驗證過程溫度都在122以上，如果都在121-124的范圍內的話，還是符合要求的，如果企業有自己更嚴格的內控標準，也需要考慮。

 

另外國內的滅菌器的GB5.8.3.1也提到滅菌溫度翻譯要求下限為滅菌溫度，上限應該不超過滅菌溫度3℃。

 

另外衡量滅菌成功與否除了溫度要求外，還有更重要的指標就是F0值，需要根據工藝需求全面考慮。

 

參考：

 

EN285 Sterilization Steam Sterilizers Large Sterilizers-2015

 

GB 8599-2008 大型蒸汽滅菌器技術要求（自動控制型）

 

Q 9:滅菌柜121度熱分布驗證合格，115度放同樣的位置溫度不合格，最高到119，普遍超高，然而設備腔體內移動探頭溫度合格，最高117多，是怎么回事？

 

解答：

 

1.首先看腔室內壓力和夾套壓力設定值，如果腔室內壓力過高，腔室內溫度會偏高，如果夾套壓力明顯高于腔室壓力的話，腔室內也會產生過熱，溫度也會偏高。

 

2. 如果腔室及夾套內壓力設定值合理，考慮PID調節閥的開度及關度，可能在滅菌段開度過大，一般廠家在出廠前設定好此參數，但不一定合理，最好在滅菌程序開發階段確定此參數。

 

理由：

 

溫度大小和壓力有一定關系，不同溫度下壓力的影響也是不同的，所以121℃合格的情況下，115℃不合格也是可能存在的。需要考慮壓力對溫度的影響。

 

參考：

 

TR No.1 濕熱滅菌工藝驗證：循環設計、研發、確認和持續控制-CHN-2007

 

Q 8:做滅菌柜驗證的時候，三次驗證的滅菌柜最冷點如果不在一個地方,如何確定最冷點？

 

解答：

 

滅菌柜裝載的冷點應固定一致，如果在驗證過程沒有發現明確的冷點，可以考慮把熱穿透F0值較低的幾個點位進行分析，如果F0相差很小，考慮將F0值較低的幾個點定義為冷點。

 

理由：

 

滅菌柜三次驗證的冷點如果不固定，應首評估原因如：設備設計是否合理，如蒸汽散流、裝載準備及擺放是否一致、熱穿透布點位置是否一致、程序起始溫度是否相差較大、蒸汽質量是否穩定、如分析后無明確原因，再考慮將F0值較低的幾個點作為冷點。

 

參考：

 

N/A

 

Q 7:關于滅菌柜再確認，多種裝載是否需要在再確認時均執行，還是可以評估最差條件（首次均已做）？

 

解答：

 

針對不同種類的裝載方式，每種裝載方式再驗證一般每年至少一次，不建議減少驗證工作量。針對同種裝載的不同裝載大小，比如 滿載/半載/最小裝載，首次如果全部經過驗證的話，再驗證假如想減少裝載方式測試，需要經過風險評估確保受控。再驗證周期一年的舉例適用于無菌產品器具等滅菌，不適用于滅廢等其他種類滅菌柜。

 

理由：

 

裝載方式是在程序開發階段確定的，且各裝載程序之間沒有必然的包含關系，首次驗證后針對不同的裝載和程序需要逐一進行再確認。

 

參考：

 

EU GMP附錄1 無菌藥品生產-2017征求意見稿

 

Q 6:做罐系統滅菌空消的時候，用不用考慮罐體內部溫度均勻度？

 

解答：

 

罐體空消主要考慮的是罐體內部的滅菌效果，首先F0值需要滿足要求，對于溫度均勻度，法規指南沒有明確要求，但應給出可接受的溫度范圍。

 

理由：

 

罐體的空消滅菌也就是常說的SIP，需要結合滅菌程序開發的數據制定滅菌參數，常規是121℃，15或30分鐘，針對溫度均一性的范圍要求，法規沒有明確指出，但是可以結合工藝和內控標準制定。

 

參考：

 

N/A

 

Q 5:QC滅菌柜做驗證，這次按照購買的培養基115度20分鐘的滅菌方式進行驗證，F0值5點幾，那種F0值大于8的生物指示劑也滅掉合格了，到時檢查會有問題的吧？ 

 

解答：

 

對于不耐熱物品的滅菌，如采用F0值小于8的滅菌程序，需研究滅菌物品的微生物負荷及微生物耐熱性，設計一個能達到10-6無菌概率的滅菌程序。你們采用115℃20分鐘，說明F0達到5就滿足所設計的滅菌要求，但選擇F0大于8的生物指示劑不合適。

 

理由：

 

最好和生物指示劑供應商溝通確認一下生物指示劑的生物負荷及耐熱性是否存在改變的可能。

 

參考：

 

N/A

 

Q 4：培養箱驗證中的問題，培養箱溫濕度測試有規定測試周期和頻次嗎？

 

解答：

 

對于環境實驗設備，法規沒有規定測試的周期、頻次，不同指南建議也有所不同，對于測試周期，一般推薦連續3個代表性周期（如：24小時×3=72小時），對于測試頻次，可根據設備用途、再驗證策略等信息進行評估。

 

理由：

 

非強制性驗證周期的設備和系統需要基于用戶需求和風險評估來確定測試周期和頻次。

 

參考：

 

N/A

 

Q 3：凍干機是否需要做滿載下的板層溫度分布，如果需要是采用有線探頭還是無線的？ 

 

解答：

 

凍干機的板層溫度均一性是考量設備本身性能，通常只進行空載均一性。滿載狀態通常進行凍干性能的確認，確認凍干后的產品質量（如含水量，復溶性等指標）符合要求。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 2：立式蒸汽滅菌器115℃ 20min滅菌合格標準是什么？ 

 

解答：

 

115℃滅菌20min不屬于過度殺滅法，滅菌合格也分兩方面考量，物理學及生物學。F0需達到滅菌程序開發時所確定的標準，所選生物指示劑達到預期的滅菌效果。

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

Q 1：滅菌柜的F0達到多少符合要求？是以121℃為基準嗎？ 

 

解答：

 

不同國家或機構對滅菌F0的要求有所差異，PDA技術報告NO.1將F0大于12定義為過度殺滅法，中國及歐洲將121℃滅菌15分鐘定義為過度殺滅法。

 

F0是指Z取10℃時，一個濕熱滅菌程序賦予被滅菌品121℃下滅菌的等效滅菌時間。計算F0時以121℃為參照溫度，F0計算公式如下：F0 =ΔtΣ10(T- 121)/10

 

理由：

 

N/A

 

參考：

 

N/A

 

END