國產(chǎn)首款可微創(chuàng)應(yīng)用止血凝膠臨床數(shù)據(jù)披露，對標(biāo)進(jìn)口產(chǎn)品，即將打破壟斷

止血流體產(chǎn)品作為高難度手術(shù)中的必用品，廣泛應(yīng)用在微創(chuàng)手術(shù)、腦外科手術(shù)、脊柱外科手術(shù)等手術(shù)中。在這一進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)主導(dǎo)地位的細(xì)分賽道，進(jìn)口止血流體已建立每年上億美元的銷售規(guī)模。

“進(jìn)口止血流體的引進(jìn)為臨床手術(shù)止血提供了優(yōu)異的解決方案，但國內(nèi)臨床終端售價(jià)在3000-3500元/支之間，且作為進(jìn)口產(chǎn)品往往不能報(bào)銷或報(bào)銷比例很低，給患者造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。”華諾生物創(chuàng)始人王華楠博士告訴動脈網(wǎng)。

在中國外科手術(shù)量逐年增加、微創(chuàng)手術(shù)快速興起的背景下，臨床對國產(chǎn)高性價(jià)比、可微創(chuàng)應(yīng)用的高端止血耗材的需求變得尤為迫切。

近期，華諾生物公布了自主研發(fā)的可吸收止血凝膠產(chǎn)品“科凝Colloidose®”的中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這是首款國產(chǎn)可微創(chuàng)應(yīng)用的止血凝膠耗材，具有優(yōu)異可注射和可塑形性能，可完全體內(nèi)降解吸收性，應(yīng)用科室范圍廣，可完美貼附出血?jiǎng)?chuàng)面實(shí)現(xiàn)止血，同時(shí)其亞微米尺度的微觀結(jié)構(gòu)更利于激活自身凝血反應(yīng)加速止血，止血效果優(yōu)異，具有生物相容性和生物安全性等優(yōu)勢。

科凝Colloidose®止血凝膠（實(shí)驗(yàn)組）與進(jìn)口止血流體（對照組）現(xiàn)階段臨床人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)對比（*代表p<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異）

臨床試驗(yàn)顯示，在婦科手術(shù)中，科凝Colloidose®止血凝膠（實(shí)驗(yàn)組）平均止血時(shí)間42.5s，進(jìn)口止血流體（對照組）平均止血時(shí)間53.1s；在骨科手術(shù)中，科凝Colloidose®止血凝膠平均止血時(shí)間30.5s，進(jìn)口止血流體平均止血時(shí)間35.7s；在普外科手術(shù)中，科凝Colloidose®止血凝膠平均止血時(shí)間33.2s，進(jìn)口止血流體平均止血時(shí)間43.5s，并且科凝Colloidose®止血凝膠的普外科止血時(shí)間較進(jìn)口產(chǎn)品顯著更短（p<0.05）。

可見，科凝Colloidose®在有效止血時(shí)間關(guān)鍵數(shù)據(jù)上都有不俗的表現(xiàn)，綜合性價(jià)比極高，將為中國高端創(chuàng)傷止血市場帶來顛覆性革新。

平均有效止血時(shí)間、

安全性有效提升

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2018年中國外科手術(shù)臺數(shù)為6043萬臺，期間年復(fù)合增長率為 8.4%，預(yù)計(jì)年復(fù)合增長率8.0%，在2023年達(dá)到8880萬臺，2030年達(dá)到1.52億臺。

外科手術(shù)數(shù)量穩(wěn)步增長，帶動手術(shù)中不可或缺的止血產(chǎn)品同步增長。國產(chǎn)生物醫(yī)用止血產(chǎn)品以22.5%的年增長率快速擴(kuò)張，但以包括止血紗布、止血海綿、止血膜這類低端耗材為主，雖然占據(jù)了整個(gè)止血耗材市場78%的份額，但更多用于處理開放型手術(shù)的出血，需要結(jié)合醫(yī)生的長時(shí)間物理按壓，并且僅對創(chuàng)口規(guī)則、出血量小的出血場景適用。

并且，止血紗布、止血海綿類低端耗材原料生產(chǎn)和制造工藝流程相對簡單，附加值低，存在創(chuàng)傷處吸水膨脹后壓迫組織、創(chuàng)面封閉不全易滲血、降解難控制的技術(shù)瓶頸問題。

隨著微創(chuàng)化、精細(xì)化手術(shù)加速替代傳統(tǒng)的開放式外科手術(shù)，高端止血耗材需求快速提升。2018年的數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)多數(shù)普通三甲醫(yī)院的外科手術(shù)中，微創(chuàng)手術(shù)開展比例已經(jīng)接近外科手術(shù)總量的30%，在心血管、骨科、婦科、普通外科手術(shù)中占比更高。

對于微創(chuàng)手術(shù)、腦外科和脊柱外科等高技術(shù)含量、高精度的外科手術(shù)，傳統(tǒng)的塊體、預(yù)成型的止血耗材完全無法開展?jié)M足需求，需要選擇可經(jīng)腔鏡注射、注射后可固化塑形、可降解吸收、吸血后無體積膨脹、生物相容性更優(yōu)的高端新型止血耗材。止血流體是代表產(chǎn)品。

進(jìn)口止血流體可通過微創(chuàng)導(dǎo)管注射，雖利于覆蓋出血?jiǎng)?chuàng)面，但粘度低、注射后無法固化，無法滿足出血流量大的創(chuàng)面止血，經(jīng)常術(shù)中被血流沖走，止血失敗。不過對于出血少的創(chuàng)面一定程度上可實(shí)現(xiàn)對出血部位的物理阻隔或者封閉，且可降解吸收，因此在臨床有一定的認(rèn)可度。

華諾生物應(yīng)用新一代自修復(fù)材料技術(shù)研發(fā)的止血凝膠，為中國突破高端止血耗材進(jìn)口壟斷，提升高精度手術(shù)止血效果，帶來了一線曙光。

華諾生物的可吸收止血凝膠科凝Colloidose®基于明膠亞微米顆粒的自組裝，具有優(yōu)異的可注射性和可塑形性，可通過腹腔鏡手術(shù)導(dǎo)管直接實(shí)施于腹腔內(nèi)臟器出血的止血，植入體內(nèi)后可完成降解吸收，填補(bǔ)了國產(chǎn)可注射、可塑形止血耗材的空白。

在大動物止血試驗(yàn)和臨床人體試驗(yàn)中，科凝Colloidose®在平均有效止血時(shí)間和材料降解情況兩項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)上均顯著優(yōu)于進(jìn)口止血流體。

科凝Colloidose®止血凝膠（實(shí)驗(yàn)組）與進(jìn)口止血流體（對照組）的動物實(shí)驗(yàn)有效止血時(shí)間數(shù)據(jù)（空白組不施加任何治療）

基于大動物豬的肝臟出血模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，科凝Colloidose®的平均有效止血時(shí)間為87s，顯著低于進(jìn)口止血的平均有效止血時(shí)間114s。在對肝臟植入部位傷口愈合及植入物降解分析發(fā)現(xiàn)，使用科凝Colloidose®與進(jìn)口止血流體止血的創(chuàng)口4周內(nèi)都愈合良好，華諾產(chǎn)品組未觀察到材料殘留，而進(jìn)口產(chǎn)品組部分動物4周仍見材料殘留。

華諾生物2021年在四川大學(xué)華西醫(yī)院等6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)啟動了臨床人體試驗(yàn)，近期中期數(shù)據(jù)基于270余例臨床入組病例證明了科凝Colloidose®在以婦科微創(chuàng)手術(shù)、骨科脊柱手術(shù)、普外微創(chuàng)手術(shù)為代表的微創(chuàng)化精細(xì)化手術(shù)中，表現(xiàn)出安全、高效的創(chuàng)傷止血效果。

可見，科凝Colloidose®將高端止血耗材的產(chǎn)品性能推上了更高的臺階，同時(shí)有望大幅降低成本，為醫(yī)生和患者帶來更具性價(jià)比的選擇。

據(jù)華諾生物透露：“科凝Colloidose®有望在2023年初獲批三類醫(yī)療器械并進(jìn)入國內(nèi)臨床。”

率先將“自修復(fù)”材料技術(shù)

應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)場景

華諾生物研發(fā)的科凝Colloidose®在多項(xiàng)數(shù)據(jù)上的優(yōu)異表現(xiàn)，背后的支撐在于其獨(dú)家核心“硬”科技——“自修復(fù)材料”。所謂自修復(fù)材料即材料受力破壞后可以自主恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和力學(xué)強(qiáng)度，恰如經(jīng)典科幻電影《終結(jié)者II》中的液態(tài)金屬機(jī)器人受傷后可以瞬間愈合。華諾開發(fā)的醫(yī)用材料同樣表現(xiàn)出自修復(fù)特性，材料被切開后可在幾秒鐘內(nèi)愈合切口，恢復(fù)初始結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度。

據(jù)悉，進(jìn)口止血流體產(chǎn)品設(shè)計(jì)是由毫米級尺寸的明膠顆粒組成，使用過程中將明膠顆粒與生理鹽水等液體混合，得到糊狀可注射流體，粘度低且并未形成有力學(xué)強(qiáng)度的凝膠固態(tài)材料，故稱為“流體”。

止血過程中，明膠顆粒在出血?jiǎng)?chuàng)傷部位的堆積實(shí)現(xiàn)物理屏障，但這一設(shè)計(jì)機(jī)理必然導(dǎo)致該止血材料力學(xué)強(qiáng)度低下，難以對出血量大、力學(xué)強(qiáng)度要求高的創(chuàng)面實(shí)現(xiàn)快速止血，導(dǎo)致適應(yīng)癥窄，不適用于頸動脈出血這類出血量大、噴射狀出血、血壓高的情況。

華諾生物則選擇了與進(jìn)口產(chǎn)品不同的技術(shù)路線，科凝Colloidose®采用的是自修復(fù)凝膠材料設(shè)計(jì)原理。

王華楠博士是四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)博士，荷蘭奈美根大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、工程學(xué)院博士后，擁有20余年生物材料領(lǐng)域研究基礎(chǔ)，早在2010年就在對自修復(fù)凝膠材料進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和基礎(chǔ)研究。

據(jù)王華楠博士介紹，自修復(fù)材料是智能材料領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)，是2001年由美國兩位科學(xué)家White和Sottos教授提出，并被頂級科技評論刊物《麻省理工科技評論》評選為改變未來的Top20新材料之一，但這類創(chuàng)新材料技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用仍是空白。

華諾生物2017年成立，是全球首個(gè)將自修復(fù)材料技術(shù)應(yīng)用到了人體臨床醫(yī)學(xué)場景的產(chǎn)業(yè)公司，填補(bǔ)了國際國內(nèi)空白。

與進(jìn)口止血流體基于毫米顆粒堆積止血相比，華諾生物科凝Colloidose®止血凝膠基于自修復(fù)原理，凝膠材料表現(xiàn)出剪切變稀和自修復(fù)的性能，體現(xiàn)在注射后凝膠可以秒級速度開始自主恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和力學(xué)強(qiáng)度，無需引入化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)就可在注射至創(chuàng)口后數(shù)秒內(nèi)固化成膠，且形成足夠的力學(xué)強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)對出血?jiǎng)?chuàng)面的封堵和壓迫止血。

華諾生物平臺性“硬科技”——自修復(fù)膠體材料的技術(shù)原理

此外，科凝Colloidose®依托亞微米明膠膠體顆粒的小尺寸效應(yīng)，具有更高的比表面積，且明膠具有極好的溶脹性，可迅速吸收血液成分，使血液迅速脫水，因此可實(shí)現(xiàn)對血細(xì)胞、血小板的大量黏附，加速凝血。同時(shí)，可吸附血液中的纖維蛋白原，激活自身凝血效應(yīng)而進(jìn)一步促進(jìn)凝血。

華諾生物科凝Colloidose®止血凝膠的三重止血功效

故此，基于自修復(fù)凝膠創(chuàng)新技術(shù)，科凝Colloidose®大幅提升了物理強(qiáng)度，較進(jìn)口產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)數(shù)量級以上的強(qiáng)度提升，可對頸動脈出血進(jìn)行穩(wěn)定止血，在平均有效止血時(shí)間、創(chuàng)口愈合、材料降解情況上均有亮眼表現(xiàn)。

自修復(fù)材料技術(shù)延展性極大，

適用于再生醫(yī)學(xué)多個(gè)場景

未來，外科手術(shù)創(chuàng)傷越來越小，微創(chuàng)手術(shù)成為醫(yī)生患者進(jìn)行手術(shù)的優(yōu)先選擇一定是大方向。這一方向下，可降解生物醫(yī)用材料，特別是高端止血耗材的市場前景值得期待，規(guī)模將迅速隨著微創(chuàng)手術(shù)數(shù)量的提升而快速擴(kuò)大。

并且，在普通開放性手術(shù)中，也已經(jīng)出現(xiàn)微創(chuàng)精準(zhǔn)化止血耗材加速替代傳統(tǒng)止血耗材的趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前可注射類止血耗材在普通外科開放性手術(shù)中的應(yīng)用已經(jīng)占比超過21%。

“針對創(chuàng)傷修復(fù)需求，未來，生物醫(yī)用材料在止血功能之外，會具備更多復(fù)合功能，比如控制創(chuàng)傷周圍炎癥感染、遞送誘導(dǎo)骨生長的生長因子等。這些都是華諾生物科凝Colloidose®止血凝膠可以拓展應(yīng)用的方向，現(xiàn)在團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證實(shí)止血凝膠耗材可以實(shí)現(xiàn)蛋白因子的長效緩釋、可作為細(xì)胞培養(yǎng)的凝膠載體實(shí)現(xiàn)免疫隔離和細(xì)胞誘導(dǎo)、可作為抗生素或麻醉藥等小分子藥物的載體、也可作為醫(yī)美填充材料提供更好的纖維組織新生。”

“華諾生物科凝Colloidose®止血凝膠將不僅僅是簡單的止血耗材，而是可以拓展更多功能性、更優(yōu)治療效果的‘萬金油’式的創(chuàng)新醫(yī)用載體。”王華楠博士表示。

值得注意的是，華諾生物的自修復(fù)醫(yī)用材料膠屬于底層通用技術(shù)，具有極大的延展性。

華諾生物瞄準(zhǔn)的是再生醫(yī)學(xué)市場，創(chuàng)傷修復(fù)是第一步，目前在開發(fā)的包括止血耗材、組織粘合材料等產(chǎn)品。其次是骨科、醫(yī)美、口腔臨床方向，公司研發(fā)的可注射骨修復(fù)凝膠具有與骨組織相同的成分，可有效促進(jìn)新骨生長。

“這些臨床耗材產(chǎn)品開發(fā)的共性是面向微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化手術(shù)場景應(yīng)用的新型醫(yī)用材料。同時(shí)，自修復(fù)材料平臺可以作為3D打印、細(xì)胞遞送、藥物載體、組織工程以及器官制造等應(yīng)用方向的基礎(chǔ)載體，華諾生物期待與更多的上下游產(chǎn)業(yè)建立合作，共同拓展新型醫(yī)用載體應(yīng)用的場景和市場。最終目的是依靠自修復(fù)凝膠作為底層技術(shù)，提供再生醫(yī)學(xué)完整解決方案。”