在原料藥或輔料的生產中以及制劑制備過程中使用或產生的有機揮發性化合物稱為殘留溶劑。這些溶劑在現有生產技術條件下不能完全除去。通過其對人體健康的潛在危害，將其分為以下三類：1類溶劑：應避免的溶劑—已知的人體致癌物，強疑似人體致癌物，以及環境危害物。2類溶劑：應限制的溶劑—非遺傳毒性動物致癌物，或可能導致其他不可逆毒性如神經毒性或致畸性的溶劑，可能有其他嚴重但可逆的毒性的溶劑。3類溶劑：低潛在毒性的溶劑—對人體低潛在毒性的溶劑，無須制定基于健康的暴露限度。

在制訂殘留溶劑的可接受標準之前，應仔細審查現行ICH指南和適當的國家藥典以及監管發布的標準，確保符合要求。1類殘留溶劑的限度應根據公布的特定化合物濃度限度或根據已發布的特定限制（毒理學數據TD50）計算，限度=TD50(mg/kg/day)*50kg/50000 /最大日劑量；2類殘留溶劑限度應根據其毒理學數據PDE計算，濃度（ppm）=1000×PDE /最大日劑量or10g，3類溶劑的限度應不大于0.5%。

1類溶劑：應避免的溶劑如苯、四氯化碳、三氯乙烷等。生產者應證明毒性較小的溶劑不能達到預期的目的，而必須使用1類溶劑，且應根據安全需要或盡可能低的水平減少其在最終產品中的殘留量。1類溶劑可以作為反應試劑或合成副產物產生。例如苯可能是指定監管起始物料合成路線早期的物料；可能是反應生成的副產物，如在格氏反應中，過量的苯基鹵化鎂可以氫化生成苯；也可能作為工藝生產用溶劑（甲苯，丙酮）中的相關物質。2當1類溶劑被確定為潛在雜質時，應生成支持其在產品中殘留水平的數據，大多數情況下，這種控制策略適用于起始物料、中間體、溶劑及原料藥。然而，某些情況下，可以對劑型本身進行測試，確保1類溶劑在工藝過程中不會濃縮。1類溶劑的限度非常低，分析方法的開發、驗證、轉移可能具有挑戰性，ICHQ3C要求1類溶劑應進行鑒定并定量，在有多批次數據支持的條件下，可由定量試驗變為限度試驗。

2類溶劑：應限制的溶劑。安全性研究表明，2類溶劑較1類溶劑毒性低，但在醫藥產品中也應限制使用，由于其固有的毒性，殘留量也應受到控制。

3類溶劑：低潛在毒性的溶劑—對人體低潛在毒性的溶劑，無須制定基于健康的暴露限度。3類溶劑毒性較低，常用于生產，不大于0.5%是可以接受的，但是出于產品性能考慮，可能需要降低三類溶劑的限度。此外，盡管有ICHQ3C指南，一些監管機構可能要求殘留溶劑的量應基于批次歷史的下限。

沒有足夠毒性資料的溶劑：此類溶劑也可應用于制藥生產中，但需要充分的非臨床理由。這可能耗時且昂貴。因此，優先選擇2類溶劑和3類溶劑，沒有足夠毒性資料的溶劑只能在所有其他選擇都經評估后使用。

像甲基碘化物（非致突致癌物）、環氧氯丙烷（致突致癌物）在合成工藝中使用實際上是不可避免的，在不使用此類試劑的情況下構建C-C和C-N是不切實際的，其限度基于毒理學數據計算；醇與潛在鹵素酸反應，形成烷基鹵化物，與甲磺酸反應，生成烷基磺酸酯，這種情況下應選擇合適的溶劑避免此類反應的發生，否則應控制其殘留水平低于限度。

理想情況下，應在生產過程中的適當步驟控制殘留溶劑的水平，最后一步使用的溶劑在DS或DP中指定和控制。根據DS生產過程中前幾個步驟中的溶劑水平，可能還需要指定這些溶劑。如果已經驗證在6個連續中試批次或3個連續生產批次，先前步驟殘留溶劑的水平不超過PDE限值的10%，可在DS中不指定先前步驟中使用的2類溶劑。殘留溶劑應符合DP中的PDE。為確保DP安全性并且符合接受標準，生產者可對DP進行檢測或檢測單個組分（原輔料）并計算在DP中的殘留溶劑水平或進行風險評估，以確保殘留溶劑符合監管要求，若采用風險評估的方法，可從供應商的COA、合規狀態、供應商DMF文件中獲取殘留溶劑水平的信息，出于專有原因，供應商可能不愿意提供生產過程中的個別溶劑信息，在這種情形下，可接受供應商聲明物料符合ICHQ3C要求；制劑生產過程中如果使用了溶劑，需進行控制。