藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)完整性一直是全球制藥行業(yè)關(guān)注的問題，涉及方面眾多，其監(jiān)管要求也在不斷提升。根據(jù)目前美國FDA、英國MHRA和歐盟EudraLex 法規(guī)中關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的要求，針對完整性測試儀相關(guān)的特定需求有哪些呢？

1.有關(guān)訪問控制的要求

2.電子記錄的結(jié)構(gòu)和類別與測試結(jié)果的相關(guān)性

3.審計追蹤管理

4.ALCOA +原則

我們先來簡單了解下數(shù)據(jù)完整性法規(guī)發(fā)展：

數(shù)據(jù)完整性法規(guī)發(fā)展

早在1997 年出臺的21 CFR Part 11中，就對與藥物產(chǎn)品審批放行相關(guān)的電子記錄有規(guī)定，應采取與紙質(zhì)記錄相同的控制要求1，包括生成或維護電子記錄須采用恰當?shù)脑L問控制措施，記錄變更必須體現(xiàn)在記錄審計追蹤中等。

2003年，F(xiàn)DA發(fā)布了一項指導文件強調(diào) 21 CFR Part 11中規(guī)定的要求應主要針對實現(xiàn)批次記錄所需的相關(guān)記錄以及可影響產(chǎn)品放行決策的相關(guān)記錄2。

EU GMP Annex 113針對訪問與簽名控制措施的核心要素中加入了風險評估和系統(tǒng)設(shè)計或技術(shù)參數(shù)，從而將電子數(shù)據(jù)和電子簽名要求的應用范圍進行了擴展。

2018 年，F(xiàn)DA向業(yè)界發(fā)布了一份指導文件“數(shù)據(jù)完整性與藥品cGMP合規(guī)性問答6”，根據(jù)21 CFR Part 210、211 和 212要求，明確了數(shù)據(jù)完整性在現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范 (cGMP)中的作用。該指導文件對訪問控制、規(guī)定的靜態(tài)和動態(tài)記錄以及其他符合相關(guān)規(guī)則的操作要求進行了更詳細的定義。FDA要求所有數(shù)據(jù)均準確可靠，而cGMP指南要求根據(jù)風險采取相關(guān)策略，以便檢測和預防數(shù)據(jù)完整性問題。

與此同時，歐盟重新審查了電子記錄、電子簽名和英國MHRA4的指導方針，均基于ALCOA+原則。

2020年12月，中國國家藥監(jiān)局(NMPA) 開始施行藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求(試行)規(guī)定，其基本要求中指出，為保障藥品質(zhì)量和患者安全，必須在“從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動中，保證全過程信息真實、準確、完整和可追溯”，也與ALCOA+原則相一致。

再來看看目前各個法規(guī)中針對完整性測試儀相關(guān)的特定需求有哪些呢？

1.有關(guān)訪問控制的要求

最初的21 CFR Part 11就對訪問控制進行了規(guī)定，對于可生成或修改受相關(guān)法規(guī)管制的電子記錄的計算機系統(tǒng)，必須使用用戶ID和密碼或其他方式（如指紋識別）方可進行訪問，要求落實密碼管理系統(tǒng)以加強電子簽名的安全性，如密碼定期更換、密碼長度/復雜度要求等措施，而美國NIST則認為密碼定期更換和密碼復雜度要求已不再是安全性增強功能5，可靈活配置。

最新的FDA指導文件對訪問控制相關(guān)內(nèi)容進行了擴展：系統(tǒng)管理員不應允許操作系統(tǒng)而生成電子記錄。

Palltronic Flowstar V完整性測試儀可完全滿足各項合規(guī)要求（包括最新FDA指導文件擴展要求）：軟件支持用戶ID和密碼登錄，且可定義不同的密碼特征，包含Level 0和1~4四種訪問級別實現(xiàn)合規(guī)操作，同時用戶可以根據(jù)需要靈活安排。

2.電子記錄

使用完整性測試儀會生成多種電子記錄，包括測試結(jié)果記錄、過濾器測試程序、訪問控制記錄和用戶記錄、儀器配置記錄和事件審計追蹤，針對每種電子記錄類型都有具體相應要求。比如測試結(jié)果記錄是最為重要的記錄，將用于批次放行決策，也是批次記錄的組成部分，屬于靜態(tài)記錄，與FDA指導文件中關(guān)于“靜態(tài)”記錄的定義相符6，可以PDF和/或XML文件形式保存，且確保實現(xiàn)長期可讀性，也可將其導出到本地服務器中進行歸檔，等等。

一臺好的完整性測試儀應可按照GMP和相關(guān)指導文件的規(guī)定輕松管理電子記錄。

3.審計追蹤

在1997年FDA監(jiān)管要求中，審計追蹤的目標是對用于批次放行的記錄中的所有變更進行記錄，之后其應用范圍得到了擴展，可用于進一步控制GMP相關(guān)活動并取代系統(tǒng)或儀器的日志。這類記錄涉及變更人、變更內(nèi)容、變更時間及變更原因的相關(guān)信息，包括：測試程序記錄、訪問管理記錄、用戶記錄、日期/時間變更記錄和配置記錄，所有這類記錄均支持審計追蹤。

此外，有些監(jiān)管規(guī)定要求追蹤不與記錄相關(guān)的活動，例如登錄失敗。此類事件審計追蹤必須記錄與系統(tǒng)相關(guān)但不與任何記錄相關(guān)的活動。

Palltronic Flowstar V測試儀軟件可支持這兩類審計追蹤，事件審計追蹤是用于定期審查審計追蹤的主要工具，用戶可查看與訪問控制和電子記錄相關(guān)的異常活動。

4.ALCOA+原則

ALCOA+原則不僅是GMP對記錄完整性的要求，也是符合國際標準和要求的通行原則。ALCOA是一組首字母縮略詞，出自美國FDA2007年的指導原則《臨床研究中使用的計算機化系統(tǒng)》，分別代表可歸因性(A)、易讀性(L)、同時性(C)、原始性(O)和準確性(A)，后來歐盟GCPIWG又進一步擴展為ALCOA+原則，增加了完整性(C)、一致性(C)、持久性(E)和可獲得性(A)。

目前，只有少數(shù)完整性測試儀型號可以做到完全符合9個ALCOA+原則，且遵守 FDA、MHRA 以及藥品檢驗合作計劃 (PIC/S) 發(fā)布的所有數(shù)據(jù)完整性要求。

參考文獻：

1. Food & Drug Administration, Electronic Records; Electronic Signatures – Guidance for Industry, Code of Federal Regulations Chapter 21 Part 11, 1997. Accessed: April 1, 2021.

2. Food & Drug Administration, Electronic Records; Electronic Signatures – Guidance for Industry, Code of Federal Regulations Chapter 21 Part 11, 2005. Accessed: April 1, 2021.

3. European Commission Health and Consumers Directorate-General, Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use – Annex 11: Computerized System, EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, 2011. Accessed: April 1, 2021.

4. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions, 2018. Accessed: April 1, 2021.

5. National Institute of Standards and Technology (NIST) U.S. Department of Commerce, Digital Identity Guidelines, Special Publication 800-63, Revison 3, 2017.Accessed: April 1, 2021.

6. Food & Drug Administration, Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answer Guidance for Industry – Guidance for Industry, Guidance Document, 2018. Accessed: April 1, 2021.