摘要：非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是一種十分常見(jiàn)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。大量的基礎(chǔ)研究證實(shí)了 B 細(xì)胞分化抗原 20(CD20)是治療淋巴瘤的重要靶點(diǎn)。抗 CD20 單克隆抗體藥物不僅可以治療 NHL，還為多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病提供了更多治療機(jī)會(huì)。本研究從 CD20 抗原靶點(diǎn)、抗 CD20 單克隆抗體藥物作用機(jī)制以及抗 CD20 單克隆抗體藥物的發(fā)展等方面進(jìn)行了綜述，為抗 CD20 單克隆抗體藥物的發(fā)展提供參考。

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu) (International Agency for Research on Cancer，IARC) 發(fā)布的 2020 年全球惡性腫瘤負(fù)擔(dān)狀況最新評(píng)估報(bào)告指出，惡性腫瘤將成為 21 世紀(jì)個(gè)體死亡的首要原因 [1]，也是我國(guó)公民健康的一大挑戰(zhàn)。淋巴瘤泛指起源于淋巴組織的腫瘤，是一種十分常見(jiàn)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于血液瘤。根據(jù)《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》的數(shù)據(jù)，2003至 2013 年，惡性淋巴瘤的發(fā)病率約為每 10 萬(wàn)人中 6.68 人，每年新發(fā)病數(shù)近 9 萬(wàn)例，位列所有惡性腫瘤發(fā)病率第 8 位。目前我國(guó)淋巴瘤患者的 5年整體生存率約為 38％，遠(yuǎn)低于美國(guó)的 64％ [2]。淋巴瘤根據(jù)病理分為霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma，HL) 和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma，NHL)2 種。80％～ 90％的淋巴瘤屬于 NHL[3]，而大部分 NHL 屬于 B 細(xì)胞淋巴瘤，其中超過(guò) 95％的 B 細(xì)胞淋巴瘤都有 B 細(xì)胞分化抗原20(CD20) 高表達(dá)的特征 [4—5]。

生物藥物的研發(fā)及市場(chǎng)化是健康中國(guó)的一個(gè)重要組成部分，而單克隆抗體藥物是生物藥物中最重要的一大類(lèi)藥物。全球已有 80 多種抗體藥物獲批上市，用于治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病和代謝疾病等。對(duì)于血液惡性腫瘤之一的 B 細(xì)胞淋巴瘤，抗體類(lèi)藥物具有特異性靶向作用、不良反應(yīng)小、療效顯著的優(yōu)點(diǎn)。數(shù)十年來(lái)的醫(yī)學(xué)研究成果為治療 B細(xì)胞淋巴瘤提供了明確的藥物靶點(diǎn)，包括 CD20。深入研究及開(kāi)發(fā) CD20 靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物對(duì)于治療血液惡性腫瘤來(lái)說(shuō)極為重要。

本研究將從 CD20 靶點(diǎn)和抗體藥物的作用機(jī)制、發(fā)展進(jìn)程及未來(lái)研究方向等方面進(jìn)行綜述，以期為抗體藥物的研發(fā)提供參考。

一、CD20靶點(diǎn)及其抗體藥物

1.1 CD20 靶點(diǎn)

CD20 作為抗體類(lèi)藥物中十分重要的靶點(diǎn)，是一種由 279 個(gè)氨基酸組成的跨膜磷蛋白，同時(shí)也是特有的、存在于人類(lèi) B 淋巴細(xì)胞表面的標(biāo)識(shí)，相對(duì)分子質(zhì)量為 33 000 ～ 37 000，有 4 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，其中，主要的抗原表位位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的第三及第四跨膜區(qū)之間 [6]，構(gòu)成的主要抗原表位對(duì) B 淋巴細(xì)胞的分化和增殖具有非常重要的調(diào)節(jié)作用 [7—9]。CD20 表達(dá)于除漿細(xì)胞 ( 分泌免疫球蛋白的 B 細(xì)胞 )外的發(fā)育分化各階段的 B 細(xì)胞表面，通過(guò)調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接對(duì) B 細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用 [10]。B 淋巴細(xì)胞抗原 CD20 是在 B 淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的糖基化磷蛋白，是一種 B 細(xì)胞分化抗原，僅位于前 B 細(xì)胞和成熟 B 細(xì)胞，在 95％以上的 B 細(xì)胞淋巴瘤中均有表達(dá) [11]。在人體 B 細(xì)胞從前 B 細(xì)胞到成熟 B細(xì)胞的發(fā)育分化周期中，CD20 的抗原表面豐度逐漸增加，但在 B 細(xì)胞發(fā)育的最初和最后階段不表達(dá)。CD20 在 B 細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、B 細(xì)胞慢性白血病和黑色素瘤的腫瘤干細(xì)胞中均有表達(dá)，但在造血干細(xì)胞、血漿細(xì)胞和其他正常組織中均不表達(dá) [12]。

CD20 在正常生理組織和腫瘤組織中的差異性表達(dá)使 CD20 可以作為一個(gè)辨識(shí)度良好的 B 細(xì)胞疾病的靶點(diǎn)。由于造血干細(xì)胞、部分成熟前的 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞中沒(méi)有此抗原，即使抗 CD20 單抗將正常的 B 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞一起大量清除，成熟前的 B細(xì)胞和造血干細(xì)胞也能補(bǔ)充 B 細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)漿細(xì)胞也能負(fù)責(zé)維持人體的免疫功能 [13—14]，這對(duì)于一個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。

1.2 CD20 抗體藥物

近 30 年 來(lái)， 已 有 針 對(duì) 約 20 個(gè)藥物靶點(diǎn)的80 多種抗體藥物獲批上市，其中有 4 個(gè)藥物靶點(diǎn)研究較廣、成藥較多，被市場(chǎng)上各大制藥企業(yè)爭(zhēng)相生產(chǎn)上市，其分別為 CD20 單抗藥物、抗表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 單抗藥物、程序性細(xì)胞死亡蛋白 1(PD-1) 單抗藥物、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2(HER2) 單抗藥物。從世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization，WHO) 收錄的在研和上市藥物情況可以看出 ( 見(jiàn)表 1[15])，CD20 靶點(diǎn)相關(guān)的上市藥物數(shù)量仍位列第一，足以表明市場(chǎng)現(xiàn)狀及其需求。

又如表 2 所示，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市的 CD20靶點(diǎn)抗體類(lèi)藥物共有 6 個(gè) [16]，包括 2 個(gè)鼠抗體偶聯(lián)同位素藥物。其中利妥昔單抗 —— 美羅華(rituximab) 獲得較大的市場(chǎng)占有率，在 2019 年的銷(xiāo)售額接近 70 億美元，奧法木單抗、奧比妥珠單抗、奧瑞珠單抗也分別在 2009、2013、2017 年上市，用于治療白血病和多發(fā)性骨髓瘤。

二、CD20單抗藥物的作用機(jī)制

CD20 抗原具有 4 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、2 個(gè)環(huán)區(qū)(79 ～ 84 個(gè)氨基酸的短環(huán)和 142 ～ 188 個(gè)氨基酸的大環(huán) )。作用在大環(huán)或短環(huán)上的抗體均有成功成藥的例子，上市的 CD20 抗體藥物的結(jié)合位點(diǎn)可能在短環(huán)或大環(huán)上，以美羅華為代表的抗體結(jié)合位點(diǎn)位于大環(huán)上，稱為Ⅰ型 (type Ⅰ )CD20 抗體 ；以百克沙為代表的抗體結(jié)合位點(diǎn)位于短環(huán)上，稱為Ⅱ型 (type Ⅱ )CD20 抗體。已上市的抗體藥物中，Gazyva 為Ⅱ型 CD20 抗體，Arzerra 在大環(huán)和短環(huán)上均有結(jié)合，而 Ocrevus 則在大環(huán)上有部分結(jié)合。

靶向 CD20 抗體的抗腫瘤活性主要包括誘導(dǎo)凋亡作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用 (complement dependent cytotoxicity，CDC) 和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，Ⅰ型和Ⅱ型 CD20 抗體作用于 CD20 的位點(diǎn)不同，其主要作用機(jī)制也不同 [16]。 2 種類(lèi)型的抗體均有較強(qiáng)的 ADCC 活性，Ⅰ型抗體的 CDC 活性較強(qiáng)，誘導(dǎo)凋亡的作用較弱，會(huì)引起 CD20 的聚集而導(dǎo)致抗體本身出現(xiàn)內(nèi)吞行為，細(xì)胞膜表面表達(dá)的 CD20 同時(shí)也會(huì)減少 [16—17]，Ⅱ型抗體具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡活性，但 CDC 活性較弱，不引起 CD20 的聚集內(nèi)化和抗體內(nèi)吞化。

基于此，以 CD20 為靶點(diǎn)的抗體藥物的抗腫瘤活性作用主要包括內(nèi)吞作用、CDC 和 ADCC[18]。其中內(nèi)吞作用是通過(guò)形成吞噬溶酶體來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，加速清除體內(nèi) CD20 陽(yáng)性 B 細(xì)胞以達(dá)到治療的目的。CDC 的作用原理為通過(guò)抗體和抗原的特異性結(jié)合，活化補(bǔ)體后形成膜攻擊復(fù)合物 (membrane attack complex，MAC)，MAC 能形成跨越靶細(xì)胞膜的孔道，使靶細(xì)胞內(nèi)外的離子可以自由交換，從而溶解靶細(xì)胞、達(dá)到治療的目的。ADCC 的作用機(jī)制為抗體與靶細(xì)胞表面的抗原特異性結(jié)合，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞借助抗體的結(jié)晶片段 (crystallizable fragment，F(xiàn)c) 與 FcγR(IgG Fc 段受體 ) 結(jié)合，從而殺傷靶細(xì)胞。

三、CD20單抗藥物的發(fā)展進(jìn)程

人體的免疫系統(tǒng)主要是以 T 細(xì)胞為主導(dǎo)的細(xì)胞免疫，但對(duì)于腫瘤細(xì)胞，僅依靠自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體通常是不夠的。1975 年，KOHLER 和MILSTEIN 發(fā)明了淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，使大量制備單克隆抗體成為可能。這種雜交細(xì)胞既可以像 B淋巴細(xì)胞一樣分泌抗體，又可以像骨髓瘤細(xì)胞一樣無(wú)限增殖。

雜交瘤技術(shù)的應(yīng)用大幅度地促進(jìn)了包括 CD20抗體在內(nèi)的單克隆抗體藥物的發(fā)展，抗體藥物也從最初的鼠源型單克隆抗體逐漸發(fā)展到人 - 鼠嵌合型單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體 ( 見(jiàn)表 3[19])。隨著抗體中鼠源比例的減小，個(gè)體的排異反應(yīng)相應(yīng)減少，同時(shí)抗原結(jié)合能力有所下降，直至全人源抗體的出現(xiàn)，顯示了其與人體免疫系統(tǒng)的良好相容性。

以 CD20 為靶點(diǎn)的抗體藥物的發(fā)展經(jīng)歷了三代：第一代抗 CD20 單抗主要是以利妥昔單抗為代表的鼠源或嵌合抗體，能特異性結(jié)合 B 淋巴細(xì)胞上的CD20[20]，通過(guò) ADCC 與 CDC，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 [21] ；第二代抗 CD20 單抗是以?shī)W法木單抗為代表的全人源單抗，用于氟達(dá)拉濱和阿侖珠單抗治療無(wú)效的頑固性慢性淋巴細(xì)胞白血病，通過(guò)與 CD20 分子上的小環(huán)抗原靶向結(jié)合，促使細(xì)胞溶解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而專(zhuān)一性地殺滅 B 淋巴瘤細(xì)胞而對(duì)其他正常組織無(wú)不良影響 [22—23] ；第三代抗 CD20 單抗以 Fc 片段糖基化修飾的奧比妥珠單抗為代表，其適應(yīng)證包括慢性淋巴細(xì)胞白血病，以及聯(lián)合苯達(dá)莫司汀二線治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤 [24—25]。

3.1 第一代抗 CD20 單抗藥物

第一代抗 CD20 單抗藥物以利妥昔單抗為代表，由日本 IDEC 公司研發(fā)，是首個(gè)獲批用于臨床治療NHL 的人鼠嵌合抗體，于 1997 年批準(zhǔn)上市 [26]。利妥昔單抗由鼠抗 CD20 單抗的可變區(qū) Fab 和人 IgG1抗體穩(wěn)定區(qū) Fc 片段構(gòu)成，含 1 328 個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量約為 1.44×105 [27]。利妥昔單抗可誘導(dǎo)CDC 和 ADCC，能夠殺傷淋巴瘤細(xì)胞。自上市以來(lái)，廣泛應(yīng)用于治療表達(dá) CD20 的惡性 B 細(xì)胞淋巴瘤以及慢性淋巴細(xì)胞白血病 [28—29]。利妥昔單抗和化療藥物的聯(lián)合使用已成為治療某些特定類(lèi)型 NHL 的標(biāo)準(zhǔn)方案，隨后又被批準(zhǔn)用于治療中至重度活動(dòng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、CD20 陽(yáng)性的慢性淋巴細(xì)胞白血病和韋格納肉芽腫等疾病 [30—31]。

第一代抗 CD20 單抗藥物，除了重磅產(chǎn)品利妥昔單抗，還包括日本 IDEC 公司研發(fā)的澤娃靈和英國(guó) GSK 公司研發(fā)的百克沙 [16]。澤娃靈是全球首個(gè)放射性核素銦 111 或釔 90 標(biāo)記的抗 CD20 單抗，被批準(zhǔn)用于治療難治性復(fù)發(fā)性 B 細(xì)胞 NHL。攜帶放射性核素的抗 CD20 單抗注入患者體內(nèi)后，會(huì)與表達(dá) CD20 的成熟 B 細(xì)胞和 B 細(xì)胞腫瘤細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)所攜帶的放射性核素釋放的放射線來(lái)殺死這些細(xì)胞 [32]。百克沙和澤娃靈類(lèi)似，利用單抗和放射性分子碘 131 相連，用于治療復(fù)發(fā)性難治性濾泡或變形的 NHL[33]。澤娃靈和百克沙均需要在專(zhuān)門(mén)的核醫(yī)學(xué)部門(mén)進(jìn)行治療，所以在臨床推廣上存在較多困難。

雖然，第一代抗 CD20 單抗在抗腫瘤治療上取得了巨大的成功，但由于第一代抗 CD20 單抗屬于鼠源型單抗或嵌合型單抗，人源化程度不高，部分患者使用后會(huì)產(chǎn)生耐藥或不良反應(yīng)。并且由于低水平的補(bǔ)體活性或激活補(bǔ)體的細(xì)胞毒性降低，一些淋巴細(xì)胞對(duì) CDC 具有抵抗作用。此外，利妥昔單抗可導(dǎo)致表達(dá) CD20 的 B 細(xì)胞凋亡而直接抑制 B 細(xì)胞生長(zhǎng) [34]。因此，隨著抗體人源化技術(shù)的發(fā)展，人源化程度更高、不良反應(yīng)更小的第二代單抗進(jìn)入市場(chǎng)。

3.2 第二代抗 CD20 單抗藥物

為了解決第一代抗體免疫原性高的缺陷，研究者開(kāi)始進(jìn)行第二代抗 CD20 單抗的研發(fā)。來(lái)自丹麥Genmab 公司的奧法木單抗是首個(gè)全人源抗 CD20單抗。相比利妥昔單抗，奧法木單抗在細(xì)胞膜表面更易結(jié)合 CD20 抗原，并有較慢的脫離速率和更高的補(bǔ)體活性 [35]。體外試驗(yàn)結(jié)果證明，奧法木單抗的 Fab 區(qū)域與 CD20 分子結(jié)合，F(xiàn)c 區(qū)域通過(guò)調(diào)節(jié)免疫因子的功能而導(dǎo)致 B 細(xì)胞裂解，能有效誘導(dǎo)對(duì)利妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性的細(xì)胞凋亡和 CD20 低表達(dá)的惡性 B 細(xì)胞產(chǎn)生 CDC 細(xì)胞毒性 [36]。

由于奧法木單抗在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出可持續(xù)的臨床治療效果，于 2009 年獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療對(duì)氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病 [36—37] ；歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency，EMA) 于 2010 年也批準(zhǔn)了奧法木單抗在歐盟國(guó)家的銷(xiāo)售和使用。此外，第二代抗CD20 單抗還有維妥珠單抗 (vedolizumab) 和奧瑞珠單抗，二者的體外作用機(jī)制相似 [38]。維妥珠單抗是高度人源化的Ⅰ型 IgG1 抗 CD20 單抗，具有90％～ 95％的人抗體序列，主要針對(duì)利妥昔單抗治療無(wú)效的 NHL。奧瑞珠單抗是于 2017 年批準(zhǔn)上市的全人源抗 CD20 單抗，用于治療 T 細(xì)胞介導(dǎo)的多發(fā)性硬化 [39]。

3.3 第三代抗 CD20 單克隆抗體

為了改善第二代抗體的缺點(diǎn)，第三代抗 CD20單抗提高了抗體的特異性和與抗原結(jié)合的親和力，在 Fc 部分進(jìn)行了糖基化修飾 [40]。2013 年，來(lái)自美國(guó)羅氏制藥公司的人源羰基化Ⅱ型單抗 —— 奧比妥珠單抗獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，主要適用于未經(jīng)治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者以及聯(lián)合苯達(dá)莫司汀二線治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤 [31]。美國(guó)羅氏制藥公司公布了奧比妥珠單抗和利妥昔單抗在治療濾泡性淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究表明對(duì)于之前未接受治療的濾泡性淋巴瘤患者，奧比妥珠單抗能夠顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期。然而，在彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma，DLBCL) 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，通過(guò)比較奧比妥珠單抗和利妥昔單抗的頭對(duì)頭試驗(yàn)，觀察到奧比妥珠單抗的主要臨床終點(diǎn)對(duì)先前未經(jīng)治療的 DLBCL 患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 (progression-free survival，PFS)雖有顯著延長(zhǎng)，但并沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn) [41]。

目前，抗 CD20 單抗已經(jīng)發(fā)展到第三代，每一代抗體藥物均有各自特有的臨床應(yīng)用價(jià)值。通過(guò)表4 中三代產(chǎn)品代表藥物的比較可知 [42]，其適應(yīng)證不盡相同，各有優(yōu)缺點(diǎn)，但后續(xù)產(chǎn)品確實(shí)并未在前產(chǎn)品的領(lǐng)域中獲得顯著突破。

利妥昔單抗即美羅華，銷(xiāo)量一直遠(yuǎn)高于其他抗CD20 單抗 [33]。從慢性淋巴細(xì)胞白血病到類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，再到罕見(jiàn)病中的韋格納芽腫、顯微鏡下多血管炎等，美羅華可用于多種適應(yīng)證 [43]。

CD20 至今仍然是被驗(yàn)證了的充滿活力的靶點(diǎn)，在免疫治療領(lǐng)域還將發(fā)揮重要作用，如作為免疫毒素、嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法 (chimeric antigen receptor T，CAR-T) 靶點(diǎn)等，應(yīng)用于多種臨床適應(yīng)證 [44—46]。

四、我國(guó)CD20單抗藥物的發(fā)展概況

我國(guó)一直致力于改善民生問(wèn)題，全力降低醫(yī)療成本，其中很大一方面是降低用藥價(jià)格，特別是納入醫(yī)保目錄的藥品。并且，我國(guó)十分鼓勵(lì)生物類(lèi)似藥的發(fā)展，目前我國(guó)有 270 個(gè)生物類(lèi)似藥處于研發(fā)狀態(tài)，約有一半處于臨床前研究階段，其中 65 個(gè)已提交臨床申請(qǐng)，有 10 個(gè)已獲得臨床批準(zhǔn)，有望近期開(kāi)展臨床試驗(yàn) [47]。國(guó)內(nèi)獲批的單抗產(chǎn)品主要針對(duì) CD20 陽(yáng)性的濾泡性 NHL 和彌漫大 B 細(xì)胞性NHL，國(guó)內(nèi)針對(duì) CD20 靶點(diǎn)的新申報(bào)生物制品情況見(jiàn)表 5。此外，由上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研發(fā)的生物類(lèi)似藥 —— 漢利康，是我國(guó)首個(gè)利妥昔單抗注射液生物類(lèi)似藥，于 2019 年 2 月獲批上市。

在中國(guó)，除了用 CD20 單抗藥物治療 B 細(xì)胞淋巴瘤外，以 CD20 為靶點(diǎn)的 CAR-T 和抗體偶聯(lián)藥物 (antibody drug conjugat，ADC) 也在積極開(kāi)發(fā)中。以 CAR-T 為例，針對(duì)血液瘤復(fù)發(fā)后耐藥性更強(qiáng)的特點(diǎn)，已有多家企業(yè)及機(jī)構(gòu)開(kāi)展試驗(yàn)，絕大多數(shù)試驗(yàn)地點(diǎn)位于我國(guó)，為我國(guó) CD20 靶點(diǎn)抗體的發(fā)展提供了優(yōu)厚的條件 [48]。

五、展望

通過(guò)眾多臨床試驗(yàn)及以往多年研究積累，證實(shí)了 CD20 靶點(diǎn)是治療 B 細(xì)胞淋巴瘤的重要靶點(diǎn)，以CD20 為靶點(diǎn)研發(fā)出的藥物在臨床治療 B 細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，腫瘤的發(fā)展可能受多因素、多基因作用影響，通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，或多功能藥物治療可能對(duì)進(jìn)展期腫瘤更有效 [49—52]。現(xiàn)階段，基于 2 個(gè)或多個(gè)已知靶標(biāo)的聯(lián)合靶向治療方法已被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床試驗(yàn)和研究中 [53—55]。結(jié)合 2 個(gè)不同靶標(biāo)的雙特異性抗體藥物已引起研究者濃厚的興趣 [56]，多種與 CD20 靶點(diǎn)結(jié)合的雙特異性抗體藥物以及 CAR-T 治療已顯示了初步的成果，如美國(guó)羅氏制藥公司研發(fā)的治療 DLBCL 的 CD3/CD20 雙抗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望為更多的雙特異性抗體藥物的發(fā)展開(kāi)辟一條新的道路。