一、全膝關節假體器械的結構

 

全膝關節假體系統通常包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（一體式髕骨、髕骨托/髕骨襯墊）、膝關節填充塊、袖套等。

 

二、全膝關節假體器械的研發實驗要求

 

1.材料及產品性能研究

 

對于申報產品，注冊申請人應對產品材料、部件表面狀態、產品設計及相關靜/動態性能、體外磨損等方面的性能進行研究，并出具其可接受的依據，必要時，須與已上市同類別產品相關性能進行對比，以證明其安全有效性。

 

（1）針對全膝關節假體產品使用的超高分子量聚乙烯材料，在滿足YY0502、YY/T0811、GB/T19701等標準的前提下，生產企業或原材料供應商還需針對產品所用原材料選取表1中適用項目進行研究。

 

表1. 超高分子量聚乙烯材料相關性能

性能		普通超高分子量聚乙烯	高交聯超高分子量聚乙烯	含抗氧化劑高交聯超高分子量聚乙烯	推薦測試標準
密度		X	X	X	ISO 1183-1 ASTM D792
拉伸性能	抗拉強度 屈服強度 斷裂伸長率	X	X	X	ISO 527-1 ASTM D638
抗沖擊性能	簡支梁沖擊強度	二者選其一（仲裁時選取簡支梁試驗）			ISO 11542-2
	懸臂梁沖擊強度		X	X	ASTM F648, Annex A1
形態學測試		X	X	X	YY 0502 YY/T 0772.5 ISO 5834-5 ASTM F648, Annex A2
氧化指數	SOI OI	X	X	X	YY 0502 YY/T 0772.4 ISO 5834-4 ASTM F2102
反式亞乙烯指數（TVI）			X	X	YY/T 0814 ASTM F2381
熱性能	結晶度 熔點		X	X	YY /T 0815 ASTM F2625
極限載荷			X	X	YY/T 1430 ASTM F2183 ASTM F2977
疲勞裂紋擴展			X	X	ASTM E647
壓縮模量			X	X	ASTM D695
溶脹度			X	X	YY/T 0813 ASTM D2765 or F2214
剩余自由基			X	X	電子順磁共振波譜法（EPR）；電子自旋共振譜法（ESR）
加速老化后性能	拉伸性能	X	X	X	YY 0502 YY/T 0772.3 ISO 5834-3 ASTM F2003
	抗沖擊性能	X	X	X
	氧化指數	X	X	X
	形態學測試	X

 

 

對于高交聯超高分子量聚乙烯材料，生產企業或原材料供應商需出具超高分子量聚乙烯類型、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯后熱處理工藝過程（如重熔或退火，時間和溫度）、機械熱處理過程的壓縮比等資料。交聯工藝對材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、生物相容性評價等。

 

對于含抗氧化劑高交聯超高分子量聚乙烯，生產企業或原材料供應商需出具超高分子量聚乙烯類型、抗氧化劑的成分、抗氧化劑的添加方法（與粉末混合或型材滲透、工藝過程中添加的穩定劑和助劑以及殘留）、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯后熱處理工藝過程（時間、溫度，如重熔或退火）、機械熱處理過程的壓縮比等資料。此外，還需給出以下研究資料：抗氧化劑的濃度、抗氧化劑在材料中的穩定性（在加載和/或體液環境下，隨著時間推移抗氧化劑可能逐漸析出）、抗氧化劑對材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、抗氧化劑對材料固化的影響（材料成型后的形態學分析）、生物相容性評價等。

 

（2）部件表面處理及性能研究

 

a.噴砂處理：如生產工藝中對部件采用噴砂處理，需進行噴砂工藝驗證，宜考慮表面形貌、粗糙度、噴砂顆粒物殘留等相關因素；對于采用骨水泥固定的假體，分析論證產品表面形貌對股骨髁和脛骨托與骨水泥固定強度的影響。

 

b.多孔涂層：對于非骨水泥型假體，需給出多孔涂層制備工藝流程圖及關鍵工序的質量控制點，進行多孔涂層的成分、厚度、形貌分析、涂層與基體的結合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響、骨長入情況等研究。

 

羥基磷灰石涂層應符合GB 23101.2的規定。

 

對于等離子噴涂金屬涂層，應按照YY/T 0988.14標準規定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙截距的要求，進行相應研究。并按照 YY/T 0988.2、YY/T 0988.11、YY/T 0988.13 標準分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切疲勞試驗，并考慮對涂層的彎曲疲勞性能進行評價。按照YY 0502標準要求，剪切強度應不低于20MPa，拉伸強度應不低于22MPa，疲勞試驗應達到107正應力循環不失效，并給出載荷的確定依據。按照YY/T 0988.15進行耐磨性能試驗，磨損100個周期后，涂層質量損耗總值應小于65mg（按重量計）。

 

c.股骨髁部件關節面耐磨涂層及表面改性層：在金屬股骨髁部件關節面上通過化學氣相沉積（CVD）、物理氣相沉積（PVD）、表面化學熱處理等方法制備耐磨涂層或表面改性層，需出具涂層及表面改性層的制備工藝流程圖及關鍵工序的質量控制點（如基體表面光潔度、涂層制備或表面改性工藝流程圖和風險控制方法、清洗工藝驗證、質控標準等）。耐磨涂層應出具涂層成分、物相組成、涂層結構（如梯度設計、層數、各層的成分、物相及厚度）、厚度、表面形貌、硬度、涂層與基體的附著力（如劃痕法、洛氏壓痕法），耐腐蝕性（如適用）、耐磨損性能（如磨損率、磨損表面形貌、涂層表面分析、磨屑分析）等研究資料；涂層測試方法可參照但不限于VDI 3824、VDI 3198等標準進行試驗；疲勞及磨損性能研究時，還應考慮模擬環境介質、接觸應力、磨損周次等，分析涂層磨損量、涂層結合強度、磨屑尺寸及生物安全性，論證涂層在體內長期植入的穩定性和安全性。表面改性層須針對以上適用部分進行相關研究。

 

（3）部件動態疲勞試驗

 

對于產品相關部件的動態疲勞試驗，注冊申請人應依據其在各項試驗中的工況分別選取最差情況開展試驗；最差情況的選擇應結合產品的預期性能、設計特點、相應測試方法，采用有限元分析或其他已驗證的方法進行。部件動態疲勞試驗包括：

 

a.脛骨托的疲勞性能

脛骨托的疲勞性能應按YY/T 0810.1的試驗方法進行試驗，5個樣件中的每一個樣件應在最大載荷900N 和107次循環次數下試驗，且不發生失效，以確定其在相應的加載條件和循環載荷下的疲勞性能。采用有限元方法選取最差情況時，可參照ASTM F3334標準的方法進行分析。

 

b.股骨髁的疲勞性能

股骨髁部件的疲勞性能可采用適合的方法進行試驗，以確定在相應的加載條件和循環載荷下的疲勞性能。推薦在脛骨-股骨屈曲角90°時，選取5個同規格樣品在確定的疲勞極限載荷下經歷107次循環次數均不發生失效，并給出疲勞極限載荷的可接受依據。必要時，應在不同的載荷水平下建立F-N曲線，并確定107次循環次數的疲勞極限。同一注冊單元內最差情況的選擇，可參照ASTM F3161標準中有限元方法進行分析選取。

 

c.脛骨襯墊的立柱疲勞性能

對于采用凸輪-立柱機制實現后交叉韌帶替代型膝關節假體，注冊申請人應結合產品設計和已公開數據，對立柱斷裂的風險進行評估。必要時，給出脛骨襯墊完整的立柱剪切疲勞試驗報告。推薦在不同的載荷下進行試驗并建立F-N曲線，且在確定的疲勞極限載荷下至少1個樣件完成107次循環而不發生失效，并給出疲勞極限載荷的可接受依據。請考慮不同屈曲角度下凸輪-立柱接觸位置、凸輪-立柱結構設計和尺寸（不同規格）等影響因素，選擇最差情況進行試驗。

 

d.高屈曲下脛骨襯墊耐久性和抗形變能力

注冊申請人如宣稱產品具有高屈曲的特點，應參照ASTM F2777方法評價脛骨襯墊在高屈曲角度下的耐久性和抗形變能力。

 

（4）組合式部件連接可靠性

對于通過機械鎖定結構連接的全膝關節假體部件（如脛骨托/脛骨襯墊、髕骨托/髕骨襯墊等），連接機構應具有足夠的完整性以覆蓋預期使用的負載范圍（或合理的部分負載）。建議注冊申請人參照ASTM F1814對組合式部件的連接完整性進行評估，并對結果的可接受性進行論證。必要時可通過靜態和動態剪切試驗、彎曲試驗、拉伸試驗以及其他可能的組合試驗對連接機構的性能進行評價。

 

對于固定平臺脛骨部件，注冊申請人需通過靜態剪切試驗（前后方向和內外方向）、靜態拔出試驗等評價脛骨托與脛骨襯墊之間的鎖定結構強度。

 

對于活動平臺脛骨部件，帶有旋轉限制結構脛骨假體應參照ASTM F2722標準對旋轉限制結構的穩固性進行評估，選取5個樣件并在最大扭矩14Nm和220000次循環次數下試驗。可參照ASTM F2723標準對活動平臺脛骨托/脛骨襯墊進行動態脫離試驗。

 

對于組合式髕骨部件，注冊申請人宜通過靜態拔出試驗和動態剪切試驗評價髕骨托與髕骨襯墊之間的連接結構強度。動態剪切試驗推薦在不同的載荷下選取樣件進行，并建立F-N曲線，且至少一個樣件完成107次循環而不發生失效。

 

微動腐蝕：對于組合式的部件，注冊申請人可參照ASTM F1875標準對組件之間連接、微動和腐蝕進行評估，并對結果的可接受性進行論證。

 

（5）與設計相關的試驗

 

a.相對角運動范圍

注冊申請人應按照ISO 21536標準規定的股骨部件和脛骨部件之間的相對角運動范圍進行評估。相對角運動范圍的評估應包含所有旋轉模式（屈曲/伸展、內旋/外旋、內翻/外翻）和位移模式（向內/向外、向近端/向遠端、向前/向后）下的數據。股骨部件和脛骨部件之間的相對角運動范圍可通過植入物的CAD圖紙進行估算。注冊申請人需闡述如何定義中立位（包括股骨部件、脛骨部件在六個自由度的相對位置關系），0°屈曲角及屈曲伸展、內旋外旋和內外傾運動旋轉軸位置。

 

b.約束度研究

根據ASTM F1223測定膝關節內外旋轉、前后位移和內側-外側位移的全膝關節置換假體的約束能力。建議在0°、15°、90°和最大屈曲時對植入物進行分析、測試。ASTM F1223包含了對活動平臺膝關節假體的特殊規定，并考慮關節下表面和整個植入物的上下關節面的約束能力測定。

 

系統在最大屈曲角時，應能在預期的生理載荷條件下允許± 15°內旋-外旋且不發生半脫位。部分特殊設計的限制型膝關節假體可能不滿足上述要求，但應論述其合理性。

 

對于活動平臺假體，可參照ASTM F2724的試驗方法，對抗脫位能力（旋出或滑出）進行評估。

 

（6）全膝關節磨損試驗

全膝關節假體的磨損試驗應按ISO 14243-1或ISO 14243-3、ISO 14243-2標準要求進行，出具完整的實驗報告，包括產品說明、試驗設備描述、載荷和運動輸入輸出曲線、浸泡實驗結果、液體介質（抗菌劑選用、潤滑液體積、更換周期、變質情況說明等）、各個樣品的磨損量和磨損率、關節面磨損區域和形貌等。對于實驗過程中與ISO標準不一致的操作、參數設定等給出詳細說明及依據，應與產品設計理念、假體運動學特征、宣稱相對應。磨損試驗中最差情況產品的選擇，宜考慮假體類型、設計特點、測試樣品在申報產品族中的代表性、試驗加載方式（力控制和位移控制）、規格尺寸、關節面的接觸應力、接觸面積、滑動距離等影響因素，給出確定的依據。

 

對于新型的關節面材料、耐磨涂層或關節曲面設計，均應進行磨損試驗評估，對磨損量、磨損率、關節面磨損區域和形貌、磨屑的形態和尺寸分布進行表征，可參考YY/T 0652標準，必要時須進行生物相容性評價；并將其與已成功應用的全膝關節假體數據進行比較分析，評價其臨床安全性和有效性。

 

（7）MRI兼容性測試

注冊申請人如對申報產品進行MRI兼容性的相關驗證，可根據YY/T 0987系列標準對產品在核磁環境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。并根據研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，相關信息在說明書中予以明示。

 

注冊申請人如未對申報產品進行MRI兼容性的相關驗證，應重點明確該產品尚未在MRI環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險。

 

2.對于膝關節填充塊、袖套等部件，如采用增材制造工藝成型，還需滿足《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第70號）中的相關要求。

 

3.生物相容性評價

產品的生物相容性評價應涵蓋終產品及其涂層充分考慮磨損、微動腐蝕等因素的影響，并參照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數據時，補充進行必要的生物相容性測試。

 

4.產品滅菌確認

對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。

對于經環氧乙烷滅菌的產品，需給出滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

 

5.產品有效期（貨架壽命）的驗證

滅菌產品應參照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）出具產品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別進行驗證。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等；若出具其他醫療器械產品的滅菌驗證資料，則應給出其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

 

三、相關標準

 

相關國家標準、行業標準、國際標準等舉例，包含但不限于如下（本指導原則中所列標準適用最新版本）：

 

YY 0502《膝關節假體》

GB/T 10610《產品幾何技術規范（GPS）表面結構輪廓法評定表面結構的規則和方法》

GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》

GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物試驗方法》

GB/T 16886《醫療器械生物學評價系列標準》

GB 18278.1《醫療保健產品滅菌濕熱第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》

GB 18279.1《醫療保健產品滅菌環氧乙烷第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》

GB/T 18279.2《醫療保健產品的滅菌環氧乙烷第2部分：GB 18279.1應用指南》

GB 18280.1《醫療保健產品滅菌輻射第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》

GB 18280.2《醫療保健產品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量》

GB/T 18280.3《醫療保健產品滅菌輻射第3部分：劑量測量指南》

GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1部分：粉料》

GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料》

ASTM F2695《外科植入物用與α生育酚 （維他命E）混合的超高分子量聚乙烯粉末的規范》

GB 23101.2《外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層》（ISO 13779-2）

YY 0117.1《外科植入物骨關節假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件》

YY 0117.2《外科植入物骨關節假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件》

YY 0117.3《外科植入物骨關節假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件》

YY/T 0343《外科金屬植入物液體滲透檢驗》

YY/T 0772.3《外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法》

YY/T 0772.4《外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數測試方法》

YY/T 0772.5《外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態評價方法》

YY/T 0811《外科植入物用大劑量輻射交聯超高分子量聚乙烯制品標準要求》

GB/T 3505《產品幾何技術規范（GPS）表面結構：輪廓法術語、定義及表面結構參數》（ISO 4287）

YY/T 0924.1《外科植入物部分和全膝關節假體部件　第1部分：分類、定義和尺寸標注》（ISO 7207-1）

YY/T 0924.2《外科植入物部分和全膝關節假體部件　第2部分：金屬、陶瓷及塑料關節面》（ISO 7207-2）

YY/T 0810.1《外科植入物全膝關節假體第1部分：脛骨托疲勞性能的測定》（ISO 14879-1）

YY/T0652《外科植入物材料的磨損聚合物和金屬材料磨屑分離、表征和定量分析方法》 （ISO17853）

YY/T 1426.1《外科植入物全膝關節假體的磨損第1部分：載荷控制的磨損試驗機的載荷和位移參數及相關的試驗環境條件》（ISO 14243-1）

YY/T 1426.2《外科植入物全膝關節假體的磨損第2部分：測量方法》（ISO 14243-2）

YY/T 1426.3《外科植入物全膝關節假體的磨損第3部分：位移控制的磨損試驗機的載荷和位移參數及相關的試驗環境條件》（ISO 14243-3）

YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫療器械靜態和動態腐蝕試驗的測試溶液和條件》

YY/T 1552《外科植入物 評價金屬植入材料和醫療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》

YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》（ISO 14630）

GB/T 12417.2《無源外科植入物關節置換植入物特殊要求》

YY/T 0919《無源外科植入物關節置換植入物膝關節置換植入物的專用要求》（ISO 21536）

ASTM F1609《磷酸鈣涂層性能要求》

YY/T 0988.2《磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法》

YY/T 0988.11《磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法》

YY/T 0988.13《磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法》

YY/T 0988.1《外科植入物涂層用鈷28鉻6鉬合金粉》

YY/T 0988.2《外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉》

YY/T 0988.14《外科植入物用多孔涂層立體學評價的試驗方法》

YY/T 0988.15《使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法》

ASTM F1223《全膝關節假體約束度評價的標準測試方法》

ASTM F1672《表面髕骨假體標準規范》

ASTM F1800《全膝關節假體金屬脛骨托疲勞試驗標準》

ASTM F1875《模塊化植入物界面微動腐蝕試驗的標準操作規程:股骨頭內錐與柄椎界面》

ASTM F1814《組配式髖關節和膝關節部件評價標準指南》

ASTM F2083《膝關節假體標準規范》

ASTM F2722《活動平臺膝關節假體的脛骨平臺旋轉限制評價標準方法》

ASTM F2723《活動平臺膝關節假體的脛骨平臺/脛骨襯墊抗動態分離的評價標準測試方法》

ASTM F2724《活動平臺膝關節假體脫位評價的標準測試方法》

ASTM F2777《評價高屈曲條件下膝關節脛骨襯墊耐久性和變形試驗方法》

ASTM F3161《閉合加載條件下全膝關節假體金屬股骨部件有限元分析標準試驗方法》

ASTM F3334《全膝關節假體金屬脛骨部件有限元分析》

VDI 3824 Part 1-part 4《物理氣相沉積（PVD）和化學氣相沉積（CVD）硬質涂層》

VDI 3198《冷鍛工具的涂層》（CVD, PVD）

ISO19227《外科植入物的清潔度--通用要求》

 

四、主要風險

 

根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，充分識別膝關節假體的設計、原材料采購、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、對手術操作的危險（源）、組件或注冊單元功能失效危險（源）、環境危險（源）、有關使用的危險（源）、由于功能失效、老化及存儲不當引起的可能危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

 

可預見的危險（源）	危險（源）舉例及形成因素
生物相容性方面的危險（源）	膝關節假體產品材料（包括如表面涂層處理后）生物不相容，如：毒性、致熱源等
化學危險（源）	化學成分不符
	金屬腐蝕
	產品清洗后的酸堿性
	加工過程中使用的材料（清潔劑等）未能有效清除
	環氧乙烷滅菌后的環氧乙烷殘留
生物學方面的危險（源）	產品未能有效滅菌
	產品包裝未能有效阻菌
	交叉感染
	涂層剝落、過度磨損造成的局部組織反應，如：磨屑、金屬離子帶來的骨溶解、過敏反應等
機械能方面的危險（源）	疲勞破壞造成的部件斷裂等
	過度磨損
	配合尺寸不符，松動、位移、脫位、微動腐蝕等
	產品表面缺陷
產品使用錯誤的危險（源）	操作者應經過何種培訓
	手術時，選擇了不適當的規格型號的產品
說明書、標簽方面的危險（源）	說明書不完整，不符合要求
	標簽內容缺失、錯誤
	可追溯標記
……