近些年，口服固體制劑藥用輔料的安全性、穩定性和功能性得到了空前的關注。無論何時，價格一直都是我們關心的問題。但是考慮價格因素外最重要的是保證藥品輔料的質量。

 

因此，筆者以乳糖、纖維素衍生物、磷酸鹽、甘露醇為例從經濟性與技術性評價兩方面，分析了其主流固體制劑填充與黏合劑的特點，以便為口服固體制劑中藥用輔料的篩選提供科學依據。

 

1、經濟性評價

 

為了理解對不同輔料的偏好，必須先了解它們的價格范圍。

 

1.1 影響價格的因素

 

• 1輔料的級別

• 2質量規格

• 3數量

• 4地域和時間

• 5原料短缺、需求突變和政治事件發生

 

在《中國藥典》中，無論物理形態如何，甘露醇僅以D-甘露醇的名稱載。而事實上，根據眾所周知的行業信息，傳統的晶狀甘露醇的價格往往只是經高耗能的噴霧干燥工藝處理的直壓級甘露醇的1/10。

 

因此，本文中所提供的信息僅可作為參考。

 

1.2影響價格使用習慣

 

在過去，對填充劑最重要的要求是經濟成本，而未視其為功能性輔料。如果它在毒理學角度上可以接受，就會被使用。因此，口服固體制劑領域的大多數使用習慣來源于這一傳統。而制劑領域嚴格的法規門檻也間接幫助維持了這些使用習慣，而延緩了創新和變革。

 

1.3 生產工藝

 

價格的差異可從生產工藝的復雜程度上推導。

 

甘露醇的生產則更為復雜。它可以通過對果糖進行氫化反應獲得，而果糖的成本則高于葡萄糖。這一步氫化反應的產物為大約50%山梨醇和50%甘露醇，隨后需要對混合物進行分離純化。另一種生產方法是通過對甘露糖進行氫化反應，而甘露糖則需要通過對葡萄糖進行酶法異構化反應獲得。這些復雜而收率較低的工藝可以解釋為何在歐洲，甘露醇的價格約為山梨醇的3 倍（6～18 歐元/公斤）。

 

同時，甘露醇的產量也遠小于山梨醇。固體狀的甘露醇可以通過結晶法或噴霧干燥法獲得。結晶法成本較低，但其產物不適合直接壓片工藝。為了提升壓塑性能，甘露醇必須在結晶后造粒或進行噴霧干燥。任何一種方法都會增加它的成本。

 

此外，盡管《中國藥典》中僅指出了甘露醇的D型立體異構體形態，但事實上，D 型甘露醇會以4 種不同的晶型（α、β、γ、δ）出現。其中β-甘露醇是最穩定和常見的晶型；而對于固體狀的δ-甘露醇，全球僅有一款商業化輔料產品。

 

雖然從法規角度而言，這兩種晶型可被視為同一物質，但在濕法造粒工藝中，δ-甘露醇能在多個方面體現出明顯優勢。市售的噴霧干燥甘露醇則有α 和β 兩種不同晶型。

 

下圖是小編整理的幾個輔料的價格：

 

 

2、技術性評估

 

根據制藥行業普遍認同的輔料篩選原則，理想的輔料需要同時具備以下物理和化學屬性：

 

（1）安全性：生理惰性和高生理耐受性；

（2）相容性：化學惰性（與其他輔料和主藥間不反應）；

（3）低吸濕性與低含水量；

（4）優秀的可壓塑性和低脆碎度（尤其對于直壓工藝）；

（5）口味、口感良好（尤其對于在口腔內崩解的固體制劑，如咀嚼片、舌下片、口崩片、含片等）。

 

2.1 安全性

 

眾多輔料的不良反應已被研究證實，乳糖目前有幾個局限性，分別為遺傳和后天獲得型乳糖分解酶缺陷 ，乳糖不耐癥，來源于果糖不耐癥和 殘留微量的牛源物質（蛋白）其攜帶有傳染性海綿狀腦病病毒的風險。         

       

其中最重要的是與乳糖不耐癥有關。各地區患病比例如下。

 

 

總體來看，全球總人口中有2/3 的人群患有不同程度的乳糖不耐癥。傳統上乳糖常見于藥物制劑，但目前也流行著使用替代物的觀點。即使有時片劑中的劑量不足以激發不良反應，“反安慰劑效應”也是不可忽視的：意識到乳糖不耐癥的患者會因“不含乳糖”的產品宣稱產生正向的刺激。

 

遺傳和后天獲得型乳糖分解酶缺陷可能會誘發疼痛、腸胃脹氣、便秘、腹瀉和腹部痙攣，在某些情況下也會造成頭痛和精神問題。其最小治病劑量因個體的不同體現出高度差異化，甚至可能由單一片劑中的劑量誘發。該缺陷癥廣泛分布于全球，但也體現出地區差異化。

 

果糖不耐癥，其癥狀和乳糖不耐癥非常相似。該癥狀的原因是低表達的轉運酶引發的腸內果糖吸收障礙。據估算，大約有30%西方人和10%亞洲人患有該癥。這一問題同樣體現于會在體內通過生物轉化成為果糖的山梨醇上。

 

由于人類每天正常的膳食中會攝入11～54g 的果糖，所以這一吸收障礙對制劑的影響沒有乳糖不耐癥那么緊迫。此外，有研究顯示山梨醇會引起非特異性輕瀉問題，但引起該問題的最小劑量需要達到50g。

 

另外，乳糖在生產中會殘留微量的牛源物質（蛋白），因此理論上其攜帶有傳染性海綿狀腦病病毒的風險。

 

表1 顯示了歐洲藥物制劑委員會對果糖、乳糖、山梨醇和甘露醇的風險分類的比較。從中可見，對于含0 g 以上果糖、乳糖和山梨醇的制劑推薦添加警告標簽，而對于含10 g 以下甘露醇的制劑無需添加該標簽。同時，未確定的甘露醇可能引發的輕瀉效應可被認為是程度較輕的不良反應。

 

 

2.2 相容性

 

選擇輔料的另一標準是其與主藥的相容性。該因素需要在處方設計前考察。在眾多造成主藥不穩定的反應中，水解、氧化和美拉德反應最為常見。由還原糖和胺類物質形成的美拉德反應會帶來深色的副產物，并造成含有胺類基團的主藥的降解。

 

美拉德反應非常容易大量發生在含有乳糖等還原糖的處方中，這也是該類輔料的一個主要缺陷。葡萄糖、果糖和蔗糖等也屬于還原糖。美拉德反應通常發生在還原糖與伯胺或仲胺之間。

 

當然，有報道稱乳糖也會與不含有伯胺或仲胺基團的主藥發生反應。理論上，山梨醇、甘露醇等純多元醇物質不會發生美拉德反應，但由于還原糖是生產多元醇的原料，故在多元醇產品中會殘留有引起美拉德反應的還原性糖雜質。

 

因此，世界各國的藥典中對多元醇中還原性糖雜質的限度都有強制性要求，普遍為0.2%～0.3%，這也體現了市售多元醇中殘留的還原糖的平均水平。

 

但在部分情況下，這樣的還原糖水平已經會對主藥的穩定性和固體制劑儲存后的外觀造成影響。當然，市場上也供應極低還原糖水平的甘露醇以解決這一問題。為了避免主藥發生氧化反應，也應盡量避免在制劑中使用氧化性物質。該類物質包括過氧化物和氣相金屬氧化物。

 

有機過氧化物存在于聚乙二醇、聚維酮和交聯聚維酮中。過氧化物比過氧化氫更為活潑，即使含量在藥典規定的限度之下，也可能造成制劑的不穩定。聚維酮及其衍生物在很多固體制劑中被用作粘合劑或崩解劑，有報道稱它們與很多原料藥不相容。

 

乳糖中也含有可能造成與主藥不相容的雜質，如多種醛、乳糖磷酸鹽、有機酸、亞硝酸鹽和硝酸鹽。亞硝酸鹽和硝酸鹽通常會由于食物攝入殘留在人體的胃腸道中，所以它們的相關性有所爭議，但當它們存在于固體制劑中時，確實會對制劑的穩定性帶來威脅。

 

二水磷酸氫鈣在直壓工藝中可被用作填充劑。但由于其堿性特質，故與酸性的主藥不相容。此外，在低溫條件下，其中的結晶水可能釋放到制劑中。也有報道稱磷酸鈣鹽在沒有著色劑的條件下會使片劑顯灰色。

 

有報道稱，微晶纖維素會對主藥產生延遲釋放效果。該效果可能是由于微晶纖維素帶有負電荷的表面通過離子交換作用將陽離子藥物吸附，同時主藥滲入微晶間空隙也可能是原因之一。該吸附作用會對主藥的含量分析、溶出行為和生物利用度產生負面影響。此外，微晶纖維素被報道含有影響藥物穩定性的雜質，如自由基、過氧化物、還原性糖和醛類等。

 

2.3 吸濕性與含水量

 

水分的影響對主藥的穩定性也舉足輕重。在創新藥的處方開發中，山梨醇的應用也因為其較嚴重的吸濕性受到影響。此外，淀粉和聚維酮也可能帶有較高的含水量。甘露醇是常用的填充于黏合劑中吸濕性最低的輔料。

 

圖1 顯示了通過動態水分吸附分析（DVS）測定的不同輔料吸濕情況的比較。在所有相對濕度下，甘露醇都表現出最低的吸水增重。表2 則顯示了不同輔料的含水量水平。

 

 

 

2.4 可壓塑性

 

如果輔料在直壓工藝中作為填充與黏合劑，那么它的壓片性能在選擇輔料時也至關重要。填充與黏合劑可以通過它們的粉體在擠壓時的形變行為進行分類，通常它們可被分為具有破碎傾向的脆性物料和具有黏彈性的塑性物料。

 

乳糖和磷酸鈣鹽是典型的脆性物料，而微晶纖維素和甘露醇則是典型的塑性物料。一般來說，脆性物料比塑性物料對潤滑劑更敏感，而塑性物料則對壓片速度更敏感。

 

然而，事實上，有報道顯示，添加甘露醇和微晶纖維素可降低片劑在儲存中硬度下降的風險。不僅如此，添加甘露醇還可降低處方對壓片速度的敏感性，并且可以增加物料的成形性。對于最常用的填充劑，直壓級的物料均已上市。

 

然而，它們的可壓塑性卻大相徑庭。微晶纖維素是可壓塑性最高的填充劑之一，僅次于噴霧干燥的山梨醇。市售的甘露醇有多種規格，其中可壓塑性最佳的是經過噴霧干燥的具有相當大比表面積的物料，它的可壓塑性甚至與微晶纖維素相當。

 

圖2 顯示了在99%待測輔料與1%硬脂酸鎂下，單沖壓片機壓片，片質量500 mg，片身11 mm 下的相關研究結果。圖3 顯示了在50%抗壞血酸、49%待測輔料與1%硬脂酸鎂下，單沖壓片機壓片，片質量500 mg，片身11 mm 下的相關研究結果。

 

 

 

2.5 口感

 

考慮固體制劑的給藥部位對選擇合適的填充劑也是非常重要的。微晶纖維素和二水磷酸氫鈣難溶于水，因此在研發口崩片時應選擇其他輔料。填充劑的水溶性對固體制劑接觸唾液后的快速溶出和快速崩解是至關重要的。其次，良好的水溶性可使口崩片、咀嚼片和舌下片等制劑具有令人愉悅的口感，進而提高患者的服藥依從性。

 

所以，相對于微晶纖維素和二水磷酸氫鈣，多元醇非常適合運用在崩解于口腔的固體制劑中。此外，山梨醇、甘露醇等多元醇不含能量，并能通過它們奶油般的質感、甜味和清涼感改善制劑的口味。特別需要指出的是，甘露醇在上述這些制劑中尤其被推薦。其出眾的理化性質使直壓工藝生產的制劑兼具優秀的可壓塑性、快速溶出性能和令人愉悅的口感。

 

3、結語

 

因此，在固體制劑領域并沒有一種十全十美的填充與黏合劑。原料藥的性質、制劑的目標屬性和性價比等因素都在輔料的選擇中起到重要的作用。