近日，美國《制藥經理人》(《Pharmaceutical Executive》)雜志公布了其評選出的2021年全球制藥公司50強。該榜單依據各個制藥企業2020年度的處方藥在全球的銷售收入進行排名，更直觀體現各個企業制藥業務的硬實力。在本文所涉及的不同年度的排名或銷售額中，2021年代表的是2020年度，2020年代表的是2019年度，以此類推。 

《制藥經理人》已連續22次推出Top50榜單。2020年TOP10名單沒有變化，排位有些變化，羅氏以474.92億美元銷售額再次奪得冠軍，銷售額雖然同比下降了1.6%，但還是保住了首位。諾華則緊隨其后，銷售額增長了2.4%。艾伯維和輝瑞的排位發生了對調，自2020年5月8日，艾伯維以630億美元完成對艾爾建的收購后，艾伯維全年銷售額增長37%，達到443.41億美元，從第8位升到第3位；輝瑞則因為剝離了專利到期品牌和仿制藥業務子公司普強后，從第3位下滑到第 8位。強生和默克的排位也發生了對調，強生銷售額增長了7.7%，上升至第4位，默克銷售額增長了1.3%，增幅低于強生和施貴寶，下降2位至第6位，其它排位沒有變。榜單前六名的銷售額均超過400億美元，與去年持平。從研發費用投入的絕對值來看，瑞士羅氏公司的研發費用名列第一，為113.01億美元，相比2020年的102.93億美元增加了9.8%，其連續兩年研發投入超過100億美元，113.01億美元也超了了2011年默克的110億美元成為新的“高峰”。強生排第2，為95.63億美元，相比2020年的88.34億美元增加了8.3%。施貴寶排第3，為92.37億美元，相比2020年的93.81億美元下降了1.5%。美國默克排第4，為92.31億美元，相比2020年的87.30億美元增加了5.7%。這4家企業的研發費用都超過了90億美元，輝瑞和諾華兩家的研發費用超過了80億美元。Top10 榜單只有施貴寶、賽諾菲和武田的研發費用投入同比下降。研發費用投入的統計一般都是公司的全部業務的研發費用合計，不區分處方藥、OTC和消費保健品、醫療器械等的研發費用。部分公司的研發費用投入相比2020年的費用有大幅變動，估計與其財務核算和賬務處理有關。

50強中有37個公司銷售額取得了增長（2個新進公司應該有增長才進入榜單），增幅最大的是美國艾伯維，因收購增長了119.9億美元；12個公司的銷售額同比下降，降幅最大的是美國輝瑞，因仿制藥業務剝離降低了80.54億美元,1個公司（雅培）未有變化。50強中有34個公司的研發投入有增長，11個公司研發投入有降低，2個未有研發投入數據，2個新進入公司未有可比數據，1個公司（雅培）未有變化。從每個公司的前三暢銷藥可以推算出有些公司還是比較專注在某個治療領域，如羅氏主要產品治療癌癥，吉利德聚焦在病毒感染，諾和諾德專注在糖尿病，禮來重點也在糖尿病，百健重點聚焦在多發性硬化癥，澳大利亞CSL重點在人血蛋白，福泰制藥專注在囊性纖維化，較多企業如亞力兄、再生元還有百健、福泰制藥等在罕見病領域有特長。

全球處方藥之王仍然是艾伯維的修美樂，2021年這一產品的銷售額是198.32億美元，比2020年的191.69億美元增長了3.46%，但仍低于2019年的峰值199.36億美元。2021年修美樂占到艾伯維全球處方藥銷售額的44.7%，比 2020年的59.2%降低了14.5個百分點，說明新收購的產品已經逐步替代該重磅產品的部分比重，化解專利到期修美樂銷售額急劇下降的風險。在美國市場，盡管修美樂核心專利在2016年已到期，但根據和解協議，艾伯維成功地將生物類似藥威脅推遲至了2023年1月。而修美樂于2018年10月16日在歐洲市場失去專利保護，歐盟EMA批準的修美樂生物類似藥會逐步影響修美樂在歐洲的銷售額。排名第2的是默克的可瑞達（帕博利珠單抗），雖然是全球第2個批準的PD-1/PD-L1藥物，但其銷售額為143.80億美元，占默克銷售額的34.7%，比2020年的110.84億美元又增長了29.7%，銷售額是全球首個上市的PD-1/PD-L1藥物施貴寶Opdivo的兩倍多，后者銷售額為69.92億美元，2021年反而下降了2.9%。處方藥排名第3的是施貴寶的雷利米得（來那度胺）為121.06億美元，比2020年的109.70億美元又增長了10.4%。排名第4的是施貴寶的艾樂妥（阿哌沙班），其銷售額為91.68億美元，銷售增長為15.6%，已成為美國口服抗凝劑市場的領導者。單一廠家處方藥排名第5的是強生的喜達諾（烏司奴單抗）為77.07億美元，銷售額增長了20.8%。排名第6的是吉利德的必妥維（比克替拉韋+恩曲他濱+丙酚替諾福韋）為72.59億美元，銷售額增長了53.2%，是治療艾滋病藥物的新晉王牌。

2020年5月疫情得到一定控制后，醫療技術（檢測、診斷和智能醫療）企業的并購是風生水起，而全球生物藥品企業的重磅交易卻是冷清很多。2020年 5月5日，Alexion制藥宣布以14億美元高溢價收購Portola制藥。Portola制藥的Andexxa是目前唯一一個獲批的凝血因子Xa抑制劑逆轉劑，能夠快速逆轉抗凝藥利伐沙班、阿哌沙班等導致的出血。2020年8月17日，法國制藥巨頭賽諾菲宣布，將以34億美元現金收購總部位于美國舊金山的PrincipiaBiopharma，后者是一家專注于研發多發性硬化癥和一系列自身免疫性疾病治療藥物的公司，賽諾菲將獲得治療多發性硬化癥和其他中樞神經系統疾病的BTK 抑制劑SAR442168等藥物所有權。2020年8月19日，強生公司宣布以全現金65億美元收購美國生物科技公司Momenta，強生獲得一款預防胎兒和新生兒溶血性疾病藥物——抗FcRn單抗藥物Nipocalimab（M281），正處于臨床3期研發階段，此次收購擴大了強生旗下子公司楊森制藥在自身免疫性疾病領域的領導地位。2020年9月14日，吉利德以估值約210億美元收購Immunomedics，獲得其剛剛上市的TNBC新藥、TROP2ADC藥物TrodelvyTM——首個抗體偶聯藥物（ADC），該藥物是FDA批準的首個用于治療轉移性三陰性乳腺癌患者的ADC。這是繼吉利德120億美元收購CAR-T廠家Kite后在腫瘤領域的又一次大規模收購，顯示其進入腫瘤市場的決心和緊迫感。2020年10月5日，施貴寶宣布將以131億美元的價格收購MyoKardia，以加強公司心血管藥物業務。施貴寶將獲得其在研新藥Mavacamten，這是一款潛在的“first-in-class”心血管藥物，正在開發用于治療肥厚型心肌?。℉CM）以及目標射血分數保留（HFpEF）的心力衰竭患者。這些兼并將會影響2021年及今后的50強榜單的排名。

2021 年 1 月11 日，賽諾菲宣布以11 億美元收購Kymab 公司，獲得了抗OX40L 單克隆抗體 KY1005的全球權益，OX40L靶向藥物可通過阻止效應T 細胞增殖、驅動調節性T 細胞的擴增從而實現對自身免疫疾病及炎性疾病的治療作用。2021年 2 月1 日，Horizon公司宣布以 30億美元收購 VielaBio （2018年初從阿斯利康分離出來的生物制藥公司），獲得了一系列處于臨床階段的自免和炎癥性疾病候選藥物CD40L 融合蛋白VIB4920 和 ILT7單抗VIB7734等，以及已獲批的視神經脊髓炎頻譜疾病治療藥物Uplizna。2021年 2 月3 日，Jazz制藥宣布將總價 72億美元收購 GW公司，GW公司專注于神經領域疾病，擁有一條頗具競爭力的大麻素類藥物管線，涵蓋藥物發現、開發、生產和商業化全流程，其主要產品為Epidiolex，用于以嚴重早發性癲癇為特征的罕見病。2021年 2 月25 日，默沙東宣布以交易額19 億美元的價格收購Pandion 公司，獲得了以靶向IL-2 的免疫調節劑為主的新藥管線，增強了在自身免疫領域的產品布局。Pandion公司的主要產品是一款IL-2 融合蛋白PT101，該藥可通過選擇性激活和擴增調節性T 細胞（Tregs），從而治療包括潰瘍性結腸炎在內的自身免疫性疾病。在2021 年 3月份，安進接連達成 2筆交易，先是以 19億美元收購 FivePrime Therapeutics，獲得抗FGFR2b 抗體藥物bemarituzumab；后以5500 萬美元預付款+6.66億美元里程碑付款收購Rodeo Therapeutics，擴充炎癥性疾病管線。bemarituzumab已在針對胃癌及胃食管交界處癌（GEJ）的2期臨床中表現出了巨大的治療潛力。RodeoTherapeutic 旗下目前擁有一款前列腺素生物調節劑15-前列腺素脫氫酶（15-PDGH），15-PDGH可預防結腸炎和特發性肺纖維化，加速骨髓移植后的造血干細胞重建。

在仿制藥方面，邁蘭和輝瑞子公司普強（輝瑞旗下的專利到期品牌和仿制藥業務部門）合并而成的新公司Viatris（暉致）在2021年的榜單中位列第19位，代替邁蘭（2020年第21名）成為全球仿制藥第一巨頭，持續兩年排名力壓昔日全球仿制藥領頭羊梯瓦（第20位，2020年第22名）。

2021 年，50強門檻有較大幅度提高，第50 位的德國Stada Arzneimittel（史達德）銷售額為28.23億美元，相比2020年的50強阿拉賓度的27.87億美元，略增加了0.36億美元，門檻首次突破28億美元，近4年50強的門檻連年提升，從22億美元提高到了28億美元，從一個側面反映了更多制藥企業的增長快速。

在50強中，與2020年的研發費用投入相比，2021年有8家企業的研發費用同比增長超過20%，為百健、中國江蘇恒瑞、Alexion、UCB、勃林格殷格翰、Endo、住友日本制藥和中國生物制藥。百健的研發費用增長了75.0%，研發投入率為37.3%。中國江蘇恒瑞增長了37.8%，研發投入率為17.0%，已逐步接近50強的平均研發投入率19.4%，超過了創新藥公司15%的門檻。研發費用投入跌幅最大的是艾爾建的64.5%，因為只計算了2020年1月1日至2020年5月8日的數據，除艾爾建以外就是印度的太陽制藥，下降了11.9%，研發投入率為5.7%。榜單中唯一一個研發投入率超過40%的企業，是排名28位的再生元制藥，達到了47.6%，其前兩年已連續超過了匪夷所思的53%。百健的研發投入率為37.3%，為第2高。另有禮來、大冢、UCB和衛材的研發投入率2021年和2020年連續兩年都超過了25.0%，第一三共、福泰制藥和日本中外研發投入率2021年超過了25.0%。而中國的云南白藥以0.26億美元的研發投入和0.55%的研發投入率再次墊底。

本次排名基于各大藥廠2020年度的銷售數據，《制藥經理人》每年的榜單數據來自全球醫藥市場研究機構EvaluatePharm，這個榜單專注全球制藥企業的處方藥銷售，銷售數據反映的是人用藥品制劑和疫苗的全球銷售，沒有把獸藥和消費者保健產品的收入計算在內，OTC藥品的銷售收入也盡可能地被剔除在外。所以一直被企業年度總結及醫療機構所重視。幾乎全部的美國和歐洲公司的年報數據截止至2020年12月31日，而多數日本公司的財政年度是截止至2021年3月31日。同時各公司本國貨幣單位以年度平均匯率換算成美元銷售額。由于上述原因，報告中的數據在統計口徑和結果上，與這50家企業的報告會有些差異。

此次報告中也出現了一些小瑕疵，如Stada Arzneimittel（史達德）寫的是印度（與46 位的阿拉賓度網站也相同），應該是德國。36位雅培的銷售、研發費用和主要產品銷售數據與2020年完全一樣，沒有更新。很多企業由于業務難于分清的情況下，會有只進“一年榜單”的經歷，如2020年的日本明治、2016年的韓國CJ和瑞士雀巢等。

除以上變化外，2021年的排名還有以下的特點：

一、世界制藥企業的格局沒有改變，但中國為代表的新興市場已初露鋒芒

資料顯示，2021年的50強與2020年相比變化很小。原50強企業：日本的明治（Meiji）（2020年27位）和西班牙的基立福（Grifols）（2020年36位）2 家企業跌出榜單；日本明治2020年首次進入榜單后就出局，估計也是業務數據細分后的非處方藥被剔除統計的緣故?；⒏Ｊ侨蜓褐破返凝堫^企業之一，連續多年上榜全球制藥企業TOP50，2020年與中國血液制品企業上海萊士重組，上海萊士以45%的股比控股子公司美國基立福，而母公司歐洲基立福成為上海萊士的第二大股東，占股26.2%，估計其業務未合并計算而跌出榜單。2家企業進入50強，分別是首次進入榜單的中國石藥集團（第44名）和曾經進入過50強榜單的德國Stada Arzneimittel（史達德）（第50名），德國Stada（史達德）曾位列2019年的第49位、2015年的第45位、2014年的第46位，2013年的第48位。

50強企業的國家分布是美國15家，日本9家，德國5家，中國5家，法國3家，瑞士2家，英國2家，印度2家，丹麥1家，以色列1家，澳大利亞1家，加拿大1家，比利時1家，意大利1家和愛爾蘭1家。

今年的變化是中國又有1家藥企新晉50強名單，日本減少1家，德國增加1家，而西班牙減少1家。新興市場如中國、印度的的企業的市場和排名都有增長，包括日本和以色列企業，亞洲藥企的數量是17家，占三分之一強，但是從企業規模來看，還有非常大的差距，尤其是對中國企業。

二、藥企新藥研發投入總體仍維持高水平

提高創新能力仍是制藥企業提高其競爭力的主要手段，大多數企業維持了相應的研發投入。2020年度，美國FDA批準了53個原創新藥（40個新分子實體和13個新生物制品），市場普遍看好生物制藥行業的增長潛力。2021年，全球藥企50強在新藥研發上共投入1412億美元，與2020年1303億美元的研發費用相比增加了109億美元。2021年50強企業的研發投入率（研發費用占銷售額的比例）平均為19.4%，比2020年的18.2%顯著提高了1.2個百分比。50強中有32家公司的研發投入超過銷售收入的15%，由此可見各企業仍對研發創新很重視。

TOP10 企業的研發投入金額在五十強企業中都占據著舉足輕重的地位，各企業的研發占比一直在10%～27%之間徘徊。2012年研發占比最高為羅氏22.5%，最低為阿斯利康15.0%;2013年最高禮來27.4%，最低雅培12.5%;2014年最高禮來26.4%，最低輝瑞13.9%；2015年最高羅氏21.5%，最低吉利德11.2%；2016年最高阿斯利康24.1%，最低為吉利德9.4%，2017年最高默克27.4%，最低為吉利德13.1%，2018年最高賽諾菲24.3%，最低為艾伯維13.7%，2019年最高羅氏22.0%，最低為艾伯維15.9%，2020年最高施貴寶23.1%，最低為武田15.2%，2021年最高輝瑞24.9%，最低為艾伯維13.1%。

50強中有21家企業的研發投入率超過了20%，比2020年的18家又增加了3家，其中有老牌大藥企排名第1位的羅氏、第4位的強生、第5位的施貴寶、第6位的默克、第8位的輝瑞、第11位的阿斯利康、第13位的吉利德、第14位的禮來等；另外還有一些新興的生物醫藥公司也成為新藥研發的主力軍，通過投入獲得了非常有前景的藥品，從效果來看，他們的排位有所提升，其中比較亮眼的是百健和再生元，其研發投入率始終在20%以上，其2020年投入率分別為37.3%和47.6%。

Evaluate Pharma數據庫顯示，2020年度，全球藥品研發支出總額約為1971億美元。而前50強的研發費用總額（其中2家未列出）為1411.6億美元，占比71.6%。而前10強和前20強的研發費用分別為787.2億美元和1124.9億美元，分別占前50強的55.8%和79.7%。

三、前20強企業藥品銷售仍占絕對優勢

50強公司2021年的處方藥銷售收入合計為7288億美元，這一數字較2020年上升了1.8%，2019年的銷售收入為7159億美元。

在全球藥企50強中，2021年前10強藥企的銷售收入占50強總銷售收入的54.2%，前20強藥企的銷售收入占50強總銷售收入的79.6%，而2019年時這兩項比值分別也是54.1%和78.9%，前20強處方藥銷售收入的集中度略有提升，在50強中占絕對優勢。

四、新興生物制藥公司的研發活躍度更高，收購兼并更頻繁

趨勢表明，越來越多的新藥批準由小型臨床階段開發商贊助，其中許多開發商由私募股權和風險投資提供資金。隨著新興生物制藥公司的新藥進入研發后期或上市后發展壯大，又會出現多種發展方式，一是與大公司合作憑借大公司的營銷能力賣大產品，二是被大公司收購兼并，原有風險投資股東退出，三是爭取上市募集資金后自主發展，發展到一定階段甚至進入50強以后被收購兼并。

2020年度，美國FDA批準了53個原創新藥（40個新分子實體和13個新生物制品），比2019年度的48個增加了5個，低于2018年度的59個。2020年初至今，疫情蔓延世界各地，許多企業公司和藥物開發計劃都受疫情影響，同時也對各國政府監督機構日常運行造成了不小的沖擊。即便是在如此惡劣的情形下，美國FDA對于2020年度藥品審批速度絲毫未受影響，批準的新藥數量也在近二十一年中位居第2。其中30個新藥批準獲得“優先審評”地位，占比達到57%；31 個是治療罕見病的“孤兒藥”，占比達58%；42%（22個）是“突破性治療藥物”認定和40%（21個）是“first-in-class”藥物，為某些疾病提供了新的治療方法。也有5個被認定為“罕見兒科疾病用藥”，可見對兒童用藥的關注和支持。從治療領域看，FDA批準的新藥仍然以腫瘤居多，為18個，其次抗感染藥6個，自身免疫疾病5個，中樞神經系統5個，消化道和新陳代謝5個。

表1. 2021年全球制藥50強排名