1.問(wèn)題：關(guān)于GMP附錄15《確認(rèn)與驗(yàn)證》中清潔表面的目視檢查：在操作人員資格認(rèn)證時(shí)，對(duì)相關(guān)SOP進(jìn)行培訓(xùn)是否足夠？還是應(yīng)該建立與燈檢人員類似的培訓(xùn)（包括定期視力檢查）？

答：僅僅進(jìn)行理論性的SOP 培訓(xùn)是不夠的。應(yīng)使用載有不同濃度的代表性產(chǎn)品的表面樣品進(jìn)行實(shí)際訓(xùn)練。這需要通過(guò)收集數(shù)據(jù)來(lái)證明什么水平的殘留可以被目視潔凈度檢測(cè)出來(lái)。

2.問(wèn)：對(duì)于輸送管道或其他無(wú)法夠及的設(shè)備部件，是否需要采用直接取樣方法？這些部件既無(wú)法進(jìn)行目視測(cè)試，也無(wú)法通過(guò)擦拭取樣。最終淋洗測(cè)試是否足夠？

答：這顯然取決于管道長(zhǎng)度、流量條件、無(wú)法檢查的表面積百分比等因素，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。作為維護(hù)的一部分，內(nèi)窺鏡檢查等其他檢查方法也可能有用。如已考慮殘留物的溶解性，最終淋洗取樣是足夠的。

3.問(wèn)：PDE是否適用于僅使用一次或兩次的產(chǎn)品(例如疫苗)?

答:是的，由HBEL導(dǎo)出的PDE值也適用。每一種藥品都需要建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。只有當(dāng)在清潔工藝中出現(xiàn)滅活時(shí)，才可以在不需要應(yīng)用PDE的情況下制定基于風(fēng)險(xiǎn)的策略:

有鑒于此，是有可能不需要使用活性成分和完整產(chǎn)品的PDE 值制定基于健康的暴露限值的。

4.問(wèn)題：如果在共線設(shè)施中引入新產(chǎn)品，并確認(rèn)該產(chǎn)品為最差情況；是否必須重新驗(yàn)證現(xiàn)有設(shè)備的清潔過(guò)程？

答：是的，需要重新驗(yàn)證。范圍需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中定義。

5. 問(wèn)題：CHT （潔凈保持時(shí)間）和無(wú)菌保持時(shí)間（SHT）不能在1個(gè)驗(yàn)證方案中執(zhí)行的原因是什么？是否可以在無(wú)菌保持時(shí)間結(jié)束時(shí)取樣？

答：是的，CHT潔凈保持時(shí)間在滅菌之前進(jìn)行測(cè)試，以獲取滅菌前生物負(fù)荷（沖洗、擦拭或接觸皿取樣）的接受限度之內(nèi)的數(shù)據(jù)。這也是通過(guò)滅菌程序滅活的最低生物負(fù)荷——即，滅菌驗(yàn)證的基礎(chǔ)。

SHT無(wú)菌保持時(shí)間與清潔驗(yàn)證沒(méi)有任何關(guān)系。它與滅菌驗(yàn)證、無(wú)菌加工和無(wú)菌工藝模擬（模擬分裝）相關(guān)。其有效性可以通過(guò)樣品來(lái)顯示，也可以根據(jù)深入的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在無(wú)菌過(guò)程模擬中加以涵蓋。

如果在 SHT無(wú)菌保持時(shí)間后進(jìn)行取樣，沒(méi)有滅菌之前生物負(fù)荷的數(shù)據(jù)，因此沒(méi)有 CHT 潔凈保持時(shí)間的數(shù)據(jù)。

我唯一可以想象跳過(guò)CHT的方案是一個(gè)CIP/SIP工藝，在清潔完成后自動(dòng)直接開(kāi)始滅菌。因此，沒(méi)有 CHT，因此只需要驗(yàn)證 SHT。但至少需要清潔后內(nèi)毒素的數(shù)據(jù)。

6.問(wèn)：織物過(guò)濾器的絲網(wǎng)過(guò)濾器的如何取樣？

答：根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，織物過(guò)濾器的絲網(wǎng)過(guò)濾器只能通過(guò)沖洗取樣。

7. 問(wèn)題：清潔的最差條件物質(zhì)是否只通過(guò)理論計(jì)算來(lái)確定，而不在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行任何實(shí)際小規(guī)模試驗(yàn)？

答：根據(jù)我在多個(gè)研究項(xiàng)目中的經(jīng)驗(yàn)，僅根據(jù)物理化學(xué)參數(shù)和模型假設(shè)等理論數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)產(chǎn)品或組分的可清潔性是不夠的，并導(dǎo)致"試驗(yàn)與錯(cuò)誤"式的清潔驗(yàn)證。

8.問(wèn)：對(duì)于口服固體制劑的生產(chǎn)：我們的當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局仍然堅(jiān)持，我們需要重新引入 10ppm 標(biāo)準(zhǔn)，即使我們工廠所生產(chǎn)的所有產(chǎn)品都有PDE 值。這項(xiàng)要求的意圖是什么？

答：根據(jù)該信息，此要求的唯一合理依據(jù)是，當(dāng)局通常在此情況下提出質(zhì)疑，在問(wèn)題 6 中也提到了"共線"設(shè)施指南的問(wèn)答，即，使用基于 PDE 的限度取代現(xiàn)有的限度（例如 10ppm），特別是如果這些限度更高：

對(duì)于已有產(chǎn)品，制造商應(yīng)保留長(zhǎng)期使用的清潔限度，并可作為警戒限，在考慮清潔工藝能力時(shí)，它們可以提供足夠的保證以防止超出HBEL。首次引入的產(chǎn)品在建立清潔警戒限度時(shí)，應(yīng)采用類似的流程。

9.問(wèn)：如果幾個(gè)棉簽中有一個(gè)是 OOS，那么是否可以從已取樣的擦拭樣品計(jì)算實(shí)際總殘留并將其與 MACO 進(jìn)行比較？因此，并不是所有相對(duì)（表面殘留）值都需要符合標(biāo)準(zhǔn)，只要最終的總殘留符合就可以？

 答：不，進(jìn)行擦拭采樣計(jì)算的基本假設(shè)是殘留物均勻地分布在表面。此外，如果進(jìn)行某種平均值計(jì)算，監(jiān)管者通常視為嚴(yán)重缺陷（與附錄1微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)要求同理）。

10.問(wèn)：如果擦拭取樣和淋洗水取樣都采用，先取哪個(gè)？

 答：我建議在擦拭取樣前進(jìn)行最終淋洗取樣，這樣擦拭取樣的干擾不會(huì)影響淋洗取樣。

11.問(wèn)：哪種微生物方法更具代表性/完整性：淋洗取樣、接觸皿取樣或擦拭取樣？

 答：根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，淋洗取樣和接觸皿取樣的回收率往往高于擦拭取樣。一些同行甚至稱微生物擦拭為"定性"取樣。對(duì)于對(duì)彎曲表面區(qū)域的采樣，我甚至?xí)ㄗh在使用柔性的接觸皿。

12.問(wèn)：為了確定清潔劑殘留：在清潔驗(yàn)證中使用最終淋洗水的電導(dǎo)率測(cè)試是否完全足夠，還是至少應(yīng)該增加擦拭和TOC檢驗(yàn)的直接取樣方法來(lái)確認(rèn)電導(dǎo)率的結(jié)果？

答：如果清洗介質(zhì)的成分是簡(jiǎn)單的無(wú)機(jī)酸或堿，其在清洗介質(zhì)中的濃度，以及在最終淋洗樣品中的濃度，在電導(dǎo)率測(cè)試方面具有高度相關(guān)性。這也是為什么特別是生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品經(jīng)常使用NaOH的一個(gè)原因。

13.問(wèn)：在方法驗(yàn)證期間，棉簽擦拭取樣回收率的法規(guī)要求是什么？是否有百分比要求？

答：對(duì)于化學(xué)棉簽擦拭回收率沒(méi)有明確的法規(guī)要求。常見(jiàn)的做法參考，如PDATR 29 第 6.5.2 節(jié)"棉簽/擦拭回收率"：

"可接受的棉簽擦拭回收率取決于如何使用該回收率。如果回收率只是用作取樣方法的標(biāo)準(zhǔn)而不修正可接受殘留限度或殘留檢測(cè)結(jié)果，則通常需要回收率標(biāo)準(zhǔn)（如 70% 或更多）。如果回收率標(biāo)準(zhǔn)用于校正殘留限度或檢測(cè)結(jié)果，則通?；厥章?0% 或更多就可以了。應(yīng)確定回收率的上限，以處理回收率測(cè)試大于 100% 的試驗(yàn)。回收率低于 50% 通常需要書(shū)面的理由說(shuō)明為何該百分比合適。

14.問(wèn)：超過(guò)潔凈保持時(shí)間CHT后僅對(duì)設(shè)備進(jìn)行消毒是否可接受，還是必須重復(fù)整個(gè)清潔過(guò)程？

答：一般CHT與消毒無(wú)關(guān)系。此外，不建議對(duì)產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行消毒，因?yàn)楫a(chǎn)品接觸表面存在將消毒劑殘留在設(shè)備表面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行評(píng)估，只進(jìn)行最終沖洗是否足夠，還是需要重復(fù)整個(gè)清潔過(guò)程。