劑型改良是藥企延長新藥市場生命周期的常用方法。本文分析了在新劑型開發中通過劑型改良解決未滿足臨床需求的幾種考慮，并以案例分析的方式，列舉了針對劑型改良藥物的不同情況制定研發策略的若干途徑。就臨床研發而言，劑型改良的核心原則是確認新劑型與原劑型的暴露特征差異，并以藥代的差異為基礎，確認進一步臨床研究中的給藥方案和其他關鍵設計要素。

劑型改良是新藥研發的重要途徑之一，按照我國的注冊分類管理規定，這類藥一般屬于注冊分類2 類( 改良型新藥) 。在中國國家藥品監督管理局( NMPA) 藥品審評中心( CDE) 官網上公布的1942個臨床試驗默示許可批號中，有203 個批號的注冊分類屬于2 類，其中大多數為劑型改良的品種，說明劑型改良在新藥開發中扮演著不容忽視的角色。

1有關劑型改良藥物的國內外法規定義 

根據國家藥品監督管理局頒布的《化學藥品注冊分類改革工作方案》，“改良型新藥是在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規格等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品”。

這類新藥的研發思路和申報途徑都和美國食品及藥物管理局( FDA) 以避免不必要重復研究為原則提出的505b( 2) 申報途徑有很多相同點。505b( 2) 申報途徑允許申請人借用部分已有的安全性和療效數據或文獻資料，這些研究可以不是申請人親自分析，也不必從原數據所有者處取得相關資料參考引用權的申請。

除了我國2類申報中已經包含的可申報類型， 505b( 2) 申報中還包括關于提高或降低效力的變更申請、將組合產品中活性成分取代為未必被批準的活性物質的申請、由處方藥到非處方藥( OTC) 的申請、與OTC 專著描述不同的藥品申請等情況。本文將僅針對劑型改良藥品的開發考量和臨床研究策略進行討論，并結合案例分析進行具體的說明。

2劑型改良的類別及其可解決的臨床問題 

對療效和安全性已經獲得臨床驗證并注冊上市的藥物進行劑型改良的總原則是改進原研藥品在療效、安全性、臨床使用便利性等方面的不足，同時通過申請技術專利和排他性政策等方式，延長藥物的市場生命周期。劑型改良可伴隨藥物用法變化、給藥劑量或頻率變化、給藥途徑變化、甚至適應癥變化。根據劑型改良所伴隨的其他變化的數量，劑型改良可以劃分為以下幾類:

劑型改變簡化臨床應用，但不影響給藥劑量/頻率、給藥途徑或適應癥常見情況是在片劑或膠囊劑的基礎上開發適用于兒童、吞咽困難等特殊人群的分散片和口服溶液。

劑型改變伴隨給藥劑量/給藥間隔變化，但不改變給藥途徑和適應癥這種情況中常見的是緩釋或控釋劑型，通過特殊的制劑技術，利用與吸收相關的理化作用特征，達到延緩藥物釋放、使吸收時程延長的作用。在此作用下，藥物的循環峰濃度會有所降低，而谷濃度則有可能因為吸收延遲而升高，這種藥代動力學特征的變化有可能使與高濃度相關的藥物不良反應減少，但又未必改變藥物的療效。應用緩釋劑型還可以延長給藥間隔，降低每日給藥頻次，在長期給藥的情況下可增加患者的服藥依從性，因此這也是慢性病治療藥物開發中常見的劑型優化方式。

劑型改變伴隨給藥劑量/頻率變化和給藥途徑變化，但不改變適應癥通過改劑型和給藥途徑使系統給藥轉變為局部給藥，加強藥物在靶組織的作用: 有些藥物最初上市的劑型是系統給藥后分布到局部作用的，需要等待足夠藥物分布到病變局部后才能發揮效應。這一方面需要較高的系統給藥劑量，增加發生藥物不良反應的風險，另一方面也受藥物理化特征的限制，有可能達不到或較長時間才能達到必要的局部暴露。

反之，開發局部給藥的劑型可以使藥物更快更直接地到達作用位點，相應減少全身其他器官組織的暴露，由此改善藥物的臨床行為。這類情況的案例包括由口服制劑改造為皮膚外用貼劑的洛索洛芬鈉等。洛索洛芬鈉口服給藥時，首先在肝內由脫羧酶轉化為有活性的trans － OH 體，然后再通過血循環向全身的組織器官分布，只有一小部分分布到外周結締組織發揮鎮痛和消炎作用; 在皮膚外敷給藥的情況下，貼劑中的洛索洛芬鈉經角質層被吸收，在真皮層被脫羧酶轉化為活性trans － OH 體，然后直接進入有炎癥的皮下組織處發揮鎮痛和消炎作用; 此時，無論洛索洛芬原藥還是其trans － OH 體，都只有較少的量進入血循環。

因此，皮膚外敷給藥在提高了靶組織中洛索洛芬鈉活性物質暴露的同時，還減少了藥物及其代謝物的全身暴露，既增進療效，也可改善系統用藥帶來的胃腸不良反應等問題。

劑型改變使給藥劑量/頻率、給藥途徑和適應癥均變化巴氯芬的臨床適應癥是脊髓或腦損傷所致的肌肉痙攣，其作用機制尚未完全闡明，有可能是通過激動B 亞型γ － 氨基丁酸( GABAB) 受體來發揮作用?？诜o藥后，巴氯芬經循環分布，進入腦和脊髓，在中樞神經系統的分布量相對較少，但是也有一定療效。巴氯芬注射液通過手術植入的鞘內注射泵泵入鞘內，更直接地作用于脊髓和腦，只有少量經過循環進入其他組織器官。研究顯示，鞘內泵入巴氯芬注射液比口服解痙藥的療效更好，可用于對口服藥反應欠佳的難治型肌痙攣患者。

3劑型改良藥物的臨床研發策略 

與基于結構改良改變藥物體內處置特征的新藥不同，劑型改良藥物對化合物本身沒有做任何改變，與劑型改良相關的賦形劑等物質也都是沒有藥理學活性的。因此，理論上這類藥物產生臨床治療和毒性作用的物質基礎并沒有變化，變化的只是這些“物質基礎”在體內不同組織器官內的動態變化特征。

鑒于此，在不改變臨床適應癥的情況下，劑型改良藥物的臨床研發一般包括三步，首先通過藥代動力學研究從幾種備選制劑中選擇出藥代特征最符合期望的一種，考量的因素可包括相對生物利用度、血漿濃度達峰時間、濃度波動系數、表觀半衰期等，一般主要根據制劑改良后新藥品的目標產品特征( TPP) 來決定符合期望的藥代特征。

第二步，以篩選出來的新產品和原產品之間的藥代動力學比較研究為基礎，根據劑型改良產品與原研產品在藥代動力學特征上的異同( 除血漿峰濃度［Cmax］、血漿濃度－ 時間曲線下面劑［AUC］等藥代參數外，還要考察劑量－ 暴露關系、進食對藥代動力學影響、甚至藥物－ 藥物相互作用等) ，確定進一步需要通過臨床研究補充的療效和/或安全性證據，兩個產品的藥代特征越相近，可橋接的臨床數據越多，需要補做的臨床試驗也越少。

第三步是臨床療效和/或安全性研究，其設計和實施主要取決于藥代比對研究的結果。由上文中介紹的劑型改良類別可知，經過劑型改良的新產品，其藥代動力學特征①有可能與原研藥相同，如分散片相對于普通速釋片; ②也可能AUC 與原產品相近，但Cmax相對偏低; 或者③Cmax和AUC 都超出了原產品的生物等效可接受范圍( 80. 00%，125. 00%) ，且高于上限; 或者④即使藥代參數都達到了等效性接受范圍，療效和毒性卻仍然不等效。下文中，將分別針對這幾種情況列舉案例說明。此 外，如果劑型改良同時伴隨適應癥的變化，則藥代動力學或臨床藥理學研究的結果主要是為進一步的臨床研究設計提供依據。這種情況下，臨床研發的關鍵是驗證改良劑型的新產品對擬定新適應癥的療效和安全性。

3. 1 改良制劑的藥代特征與原產品相同

這種藥代比較結果常見于給藥途徑不變、且新劑型不改變藥物體內吸收特征的藥物。在藥代動力學特征一致的情況下，劑型改良產品可以橋接原研產品已獲得的臨床療效和安全性數據，用于已獲批的適應癥。比較特殊的是，有些神經系統作用藥物，由于他們的溶解度和滲透性都很好，其口服劑型和靜脈給藥甚至可以達到生物等效。

3. 2 改良制劑的某些藥代參數低于原產品

在基于已上市速釋口服劑型開發緩釋制劑時，由于緩釋劑型的開發目的就是延緩藥物吸收過程、降低藥物在體內的濃度波幅、以及減少每日給藥次數，當依據藥代比對結果選擇了適用劑型后，常常會看到新劑型給藥后的AUC 與原劑型等效而新劑型的Cmax低于原劑型的情況。

對很多藥來說，由于缺乏適用的藥效學指標，一般難以判斷藥物暴露與效應的具體關系，即臨床效應是依賴于各時間點的濃度，還是依賴于藥物在體內的總暴露。因此，如果新劑型給藥后的Cmax低于原劑型，有可能導致療效降低的問題。奧卡西平是一種抗癲癇藥，其原研產品曲萊( TrileptalTM) 是一種速釋制劑。該化合物主要通過在體內轉化為活性代謝產物單羥基卡馬西平( MHD) 而發揮效應。此藥已知的副作用包括低鈉血癥，嚴重皮膚反應，多器官超敏，和頭暈、鎮靜、運動障礙等中樞神經系統反應。

在奧卡西平緩釋劑型的開發中，首先通過藥代比對研究選擇了最佳劑型，并根據該劑型的藥代特征與原劑型的差異，調整了緩釋劑型的給藥劑量和給藥間隔。進一步的相對生物利用度研究比較了奧卡西平市售速釋劑和奧卡西平緩釋劑連續給藥并達穩后的AUC 和Cmax。結果研究顯示，奧卡西平緩釋劑給藥后，MHD 的AUC0 － 24h和Cmax都比速釋劑降低了19%( 注: 在相對生物利用度隨給藥劑型改變的情況下，相應的藥品說明書中需強調“穩定應用原劑型的患者不能直接轉換為等劑量的新劑型給藥”) 。

此外，食物影響研究發現，進食高脂餐后的Cmax較空腹給藥增加了62%，AUC 增加了181%。因此最終在藥品說明書的用法用量項中明確推薦空腹給藥。申請人采用奧卡西平速釋片的數據構建了MHD 血漿谷濃度與癲癇發作頻率降幅之間的群體藥代藥效模型，然后將緩釋劑給藥后的MHD 谷濃度范圍與前述模型模擬的MHD 谷濃度范圍進行比較，由此確認1200 mg和2400 mg 是緩釋劑型的潛在有效劑量，并通過一項與其他抗癲癇藥聯合給藥治療癲癇患者的臨床研究進一步驗證了緩釋劑在這兩個劑量下的療效和安全性。

3. 3 改良制劑的藥代暴露高于原產品

在某些情況下，劑型改良后，活性物質的系統暴露可能會高于原產品。比如應用了納米技術的丹曲林注射液，由于納米制劑的表面積增加，其溶解度顯著提高，制成的注射溶液最大容積不超過15 mL，遠小于原產品的2 L。因此，同樣的給藥劑量，新的納米制劑可在1 min 左右的時間內注入靜脈內，而原產品的注射時間則受到給藥溶液體積的影響，納米制劑的血漿藥物峰濃度也隨總給藥時間的縮短而顯著增加。申請人分別進行了一項單次給藥劑量遞增研究和一項與原產品進行比較的生物利用度研究，并在這兩項研究中收集丹曲林納米制劑的安全性數據。鑒于丹曲林的適應癥惡性高熱屬于罕見病，臨床非常少見，且多為急性起病，很難通過以適應癥患者為對象的臨床研究驗證納米制劑的藥代變化對療效和安全性的影響，FDA 認可申請人通過上述兩項健康志愿者的臨床藥理學研究來說明Cmax增加對安全性的影響。

3. 4 改良制劑的藥代參數與原產品相同，但療效和毒性不同

在評估劑型改良對藥代動力學特征的影響時，傳統的做法是進行相對生物利用度研究，比較新劑型和原劑型給藥后藥理學活性物質的藥代參數。在一些特殊的劑型改良產品中，即使通過這種方法證明了新老制劑的生物等效性，也可能帶來隱患。比如普瑞巴林緩釋片給藥頻率為每日1 次，雖然AUC0 － 24 h和日Cmax都和對應劑量每日2 次給藥的普瑞巴林速釋片的AUC0 － 24 h和Cmax生物等效，但是在臨床驗證中卻發現無法重現普瑞巴林速釋片對部分性癲癇和纖維肌痛癥的療效，因此FDA 只批準了普瑞巴林緩釋片用于糖尿病周圍神經痛和帶狀皰疹后神經痛這兩種速釋片的適應癥。據FDA 審評者分析，導致普瑞巴林緩釋片和速釋片在部分性癲癇和纖維肌痛癥這兩個適應癥上不等效的原因可能是緩釋劑每日1 次給藥的谷濃度比速釋劑每日2 次給藥低30% ～ 40%。

3. 5 改變劑型且改變適應癥

有些藥物在改變劑型的同時也改變了臨床適應癥，這意味著原有的療效、甚至安全性數據都不再有效，需要在臨床研發中重新探索。例如，巴氯芬鞘內注射液被開發用于難治性肌肉痙攣患者。在鞘內注射注射劑的臨床開發中，不僅需要重新考察鞘內給予巴氯芬在腦脊液和血中的暴露特征，還要關注鞘內給予巴氯芬對嚴重肌痙攣患者的療效和安全性，以及與鞘內給藥本身相關的有創操作風險。

4討論 

劑型改良是延長新藥市場生命周期的常用策略。就臨床研發而言，劑型改良的核心原則是確認新劑型與原劑型的暴露特征差異，并以藥代的差異為基礎，確認進一步臨床研究中的給藥方案和其他關鍵設計要素。