您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發
嘉峪檢測網 2020-06-23 11:01
導讀
研究流程圖
參考文獻作者及單位
美國FDA研究與標準化辦公室ORS
建模與模擬方法的用途
案例摘要
有文獻報道：華法林結晶包合物中異丙醇的減少和酸性pH條件（比如4.5）下溶出的變慢將對其體內的PK有顯著的影響。
FDA仿制藥辦公室等研究人員通過建模與模擬的方法，探討華法林結晶包合物的質量控制應采用pH 4.5還是pH 6.8的溶出介質來評價其生物等效性。
本研究通過構建基于生理學的機制性吸收藥代動力學模型，并將制劑相關的參數和體外溶出相關數據輸入到模型中。模型的參數敏感性分析表明：溶解度、粒徑、密度不是影響華法林在體內的PK行為的關鍵因素，pH 4.5溶出介質中的溶出與體內PK相關性不強，但在pH 6.8的溶出介質中，其溶出速率和溶出能力與體內PK有較強的相關性。
虛擬生物等效性試驗表明，經加速降解實驗（高溫高濕處理）后的華法林鈉片在pH 4.5溶出介質中的溶出速率將變慢，但不影響生物等效性結果；只要在pH 6.8溶出介質中的溶出與未經加速降解的制劑的溶出相似，就能確保二者生物等效。
研究亮點
該研究當前已獲得哪些信息？
研究表明，在短時間暴露于較高的溫度和濕度之后，華法林鈉片可能容易發生晶型的變化，但是這種藥品質量的變化帶來的臨床意義（生物利用度）是未知的。
該研究想解決的問題是什么？
本研究采用建模和模擬評估藥品質量的變化對其體內行為的影響。
該研究能增加哪些知識？
除了獲得關于藥品質量對華法林體內PK性能影響的新見解之外，該研究還顯示了PBPK機制性吸收建模與模擬在科學研究中的重要作用。
將如何改變藥物發現、開發或治療的決策？
因制劑處方、生物藥劑學的變更可能導致藥物生物利用度的改變，可通過建模與模擬工具評估該變化給患者帶來的潛在風險，當達到的風險水平可能產生新的體內BE或生物利用度數據時，會影響藥物開發和藥物監管方面的決策。
基于生理學的藥代動力學的建模與模擬已經在藥物制劑開發和監管審評方面展現出實用性，基于生理的機制性吸收模型連接了藥物的理化性質、制劑的體外行為和體內行為。在生物等效性（BE）、建立體內外關系和藥品開發中的質量源于設計方面，機制性的吸收模型已被用于研究處方、體外行為對口服給藥后藥物體內行為的影響。
在本文中，FDA仿制藥辦公室將以華法林鈉片為例，說明建模和模擬在探究仿制藥BE問題中的作用。華法林屬于弱酸，pKa 5.05，在低pH條件下溶解度較低，高pH條件下溶解度較高。華法林鈉是華法林的鈉鹽，以無定型形式或結晶包合物形式存在。結晶包合物是一種華法林鈉異丙醇（IPA）復合物，在高濕度（RH）環境中IPA減少，結晶包合物轉變成無定型并且此轉變不可逆。對于浴室這種高濕度的環境，是否會引起IPA的減少從而影響藥物的體內行為，這是接下來的研究方向。
2. 研究方法
建模參數：
為了研究酸性pH條件下體外溶解速率降低影響藥物制劑的體內行為，采用建模與模擬的方法搭建了基于生理的吸收模型。建模工具包括GastroPlus v9.0等軟件；GastroPlus采用Johnson溶出模型，雙階段溶出結果使用Z-factor模型進行數據的整合。
對溶解度、粒徑、密度、劑量、Z值進行了敏感性分析，并進行三維參數分析以探究pH值4.5和pH 6.8的Z值之間的相互作用及其對Cmax的影響，還對密度、粒徑進行了三維參數敏感性分析，以探索兩者之間的相互作用及其對Cmax的影響。
通過虛擬BE試驗模擬各比較組的BE通過率,采用30名健康受試者雙處理、兩序列、四周期、完全重復交叉體內虛擬BE試驗設計。隨機選擇1,200名虛擬健康受試者基于Z因子模擬未經加速降解或經加速降解的PK，對于每個BE模擬試驗，隨機選擇30名受試者，并且對每個比較組進行100次虛擬BE模擬試驗。
2.3 體內研究
C：5 mg儲存在約20-25℃的密閉容器中的香豆定（參比制劑未經加速降解）；
D：5 mg儲存于40℃、75％濕度的開口瓶中24小時的香豆定（參比制劑經加速降解）。
使用PBPK機制性吸收模型預測華法林的PK曲線，并將模型用于分析不同pH對應的溶解度和Z因子對華法林PK曲線的影響。參數敏感性分析表明，華法林的PK曲線對溶解度（如Figure 2c）、粒徑和密度的變化不敏感。低溶解度會延遲Tmax，而Cmax和AUC對溶解度的變化不敏感。比較溶解度-pH曲線（Figure 2a）和體內溶出曲線（Figure 2b），可知即使來源B的溶解度很低，但在給藥后的1h體內也能達到完全釋放。參數敏感性分析還表明華法林的PK參數如AUC、Cmax和劑量成正相關，而且華法林也是窄治療窗藥物，最近美國藥典也規定了華法林鈉片含量不得少于95.0％且不超過105.0％。
使用圖 2中的溶出曲線預測華法林的體內PK，BE模擬結果表明所有比較組都具有高通過率，結果如下圖，所有的比較組通過點估計（PE）計算都接近1。
圖2.（a）四種不同來源的溶解度數據；（b）四種不同來源的溶解度數據對應于ACAT模型（高級房室吸收與轉運模型）中的體內溶出曲線；（c）使用a圖中的溶解度數據通過ACAT模型預測到的體內PK曲線。
各組比較的統計結果如下Table 1，使用ABE標準（平均生物等效性標準，90%的置信度）每個比較組的Cmax BE通過率均高于80％，AUC通過率均為100%；按照RSABE（reference scaled average bioequivalence）標準，A vs.B比較組通過率最低，Cmax通過率為78%、AUC0-72通過率為84%。
PBPK模型用于制定體內外相關的溶出空間，通過多個參數敏感性分析探索確保BE的溶出空間，測試了pH 4.5和pH 6.8條件下的多個Z因子以產生虛擬溶出曲線，如下圖（Figure 4b）展示了在pH 4.5和6.8條件下PE（Cmax）與Z因子之間的關系三維圖，該區域的大部分空間PE均在0.95-1.00的范圍內。根據RSABE標準，如果Cmax的PE為0.955且合格率為80％(Figure 4a)，則在pH4.5條件下30分鐘至少釋放30％，在pH6.8條件下30分鐘至少釋放80％(Figure 4c, d)。
圖4.對pH 4.5和6.8對應的Z因子進行三維敏感性分析，（a）使用RSABE的方法評估幾何平均比（GMR）對假設的窄治療指數藥物（rWR=0.10）的影響，（b）對pH4.5和6.8對應的Z因子進行參數敏感性分析，（c）在pH6.8下各Z因子對應的虛擬溶出曲線，（d）在pH4.5下各Z因子對應的虛擬溶出曲線。
3.3 體內研究結果
4種制劑的體內PK曲線較為接近，主要的藥動學參數如下表，且AUC0-72、Cmax的CV%值均小于30%，按照ABE標準，各比較組都是生物等效的，如Table 3。
4. 結果與討論
5 應用軟件與模塊
參考文獻
英文原文：
Zhang, X. , Wen, H. , Fan, J. , Vince, B. , Li, T. , Gao, W. , Kinjo, M. , Brown, J. , Sun, W. , Jiang, W. and Lionberger, R. (2017), Integrating In Vitro, Modeling, and In Vivo Approaches to Investigate Warfarin Bioequivalence. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol., 6: 523-531
來源：Internet
