由表1 可以看到，在歐美日已上市的仿制藥，除可能存在種族差異的情形外，均可以采用視同通過一致性評(píng)價(jià)的途徑。另外，對(duì)于在國(guó)內(nèi)與美國(guó)、歐盟共線生產(chǎn)的仿制藥，還可以獲得優(yōu)先審評(píng)資格，這意味著國(guó)際化業(yè)務(wù)開展較早的企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)中占有先機(jī)。因?yàn)橐曂ㄟ^一致性評(píng)價(jià)主要是基于

已有研究來進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，所以降低了企業(yè)的評(píng)價(jià)成本，節(jié)省了大量資金、人力、物力、時(shí)間等，大大提高了一致性評(píng)價(jià)的工作效率。

2.2 豁免BE 試驗(yàn)

2.2.1 豁免BE 的理念

1995 年Amidon 等提出生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS) 理論，根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性對(duì)藥物進(jìn)行分類。而生物等效性豁免則是基于BCS 理論，通過體外溶出試驗(yàn)來預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的行為，從而替代人體BE 試驗(yàn)。美國(guó)FDA 最早將這一理念應(yīng)用到藥品監(jiān)管中，1995 年發(fā)布了BE 豁免指導(dǎo)原則，之后WHO 和EMA 也發(fā)布了基于BCS 的BE 豁免指導(dǎo)原則。它們?cè)诨砻獾幕驹瓌t和考慮因素保持一致，但在豁免標(biāo)準(zhǔn)等方面存在較大差異，WHO和EMA 拓寬了FDA 關(guān)于生物豁免應(yīng)用的范圍。

2.2.2 我國(guó)豁免BE 的要求

2016 年，我國(guó)頒布了《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則是基于BCS 理論起草，主要適用于一致性評(píng)價(jià)中的口服固體常釋制劑。

根據(jù)BCS 分類系統(tǒng)， 藥品可以分為以下4類，第1 類：高溶解性、高滲透性(high solubilityhigh permeability) ；第2 類：低溶解性、高滲透性(low solubility-high permeability) ；第3 類：高溶解性、低滲透性(high solubility-low permeability) ；第4 類：低溶解性、低滲透性( low solubilitylow permeability)。對(duì)于BCS 1 類和BCS 3 類，在其他輔料不顯著影響活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient，API) 吸收的情況下，可獲得BE 豁免，具體豁免要求見表2。

對(duì)于處方相同、活性成分及輔料呈相似比例的不同規(guī)格的同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE 試驗(yàn)。如果申報(bào)的品種屬于復(fù)方制劑的，規(guī)定按“最差條件”進(jìn)行試驗(yàn)，如活性成分為BCS 1 類和BCS 3 類的，按BCS 3 類要求進(jìn)行。

另外，指導(dǎo)原則中規(guī)定了兩類藥品不適用于基于BCS 的BE 豁免，一類是治療范圍狹窄的藥品，如地高辛、苯妥英等；另一類是口腔吸收制劑，如舌下片、口含片、口崩片等制劑，因?yàn)檫@類制劑是經(jīng)口腔吸收，而BCS 分類是基于胃腸道吸收。

2.2.3 我國(guó)已經(jīng)公布的豁免BE 試驗(yàn)名單

截至2018 年10 月10 日，國(guó)家局公布了2 批可豁免或簡(jiǎn)化BE 試驗(yàn)的品種，第1 批均屬于289基藥目錄，共48 個(gè)品種。第2 批目錄還未發(fā)布正式稿( 見表3)。預(yù)計(jì)今后將陸續(xù)分期分批公布BE豁免目錄。

2.3 BE 試驗(yàn)

2.3.1 BE 試驗(yàn)的概念

BE 試驗(yàn)是國(guó)際公認(rèn)可用于證明仿制藥與原研藥生物等效的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。BE 試驗(yàn)以生物利用度研究為基礎(chǔ)，評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥在體內(nèi)吸收的速度與程度是否存在差異，從而間接預(yù)測(cè)藥物的臨床治療效果。與臨床試驗(yàn)相比，BE 在有效驗(yàn)證藥物安全有效性的同時(shí)，縮短了仿制藥研究周期，從而大大節(jié)約了臨床資源和臨床經(jīng)費(fèi)[7]。

2.3.2 我國(guó)的BE 試驗(yàn)要求

2015 年12 月1 日起，我國(guó)化學(xué)BE 試驗(yàn)實(shí)行備案管理，BE 試驗(yàn)備案30 天內(nèi)如國(guó)家局未提出異議，申請(qǐng)人則可自行開展BE 試驗(yàn)，節(jié)省了注冊(cè)審批時(shí)間。

關(guān)于BE 試驗(yàn)要求，我國(guó)主要有2016 年3 月原國(guó)家局發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中藥代動(dòng)力學(xué)研究為BE 研究首要選擇方法，其次是藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。目前，在BE 試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料提交要求、生物樣品方面缺乏詳細(xì)說明或?qū)ｉT指南。

2.4 開展臨床有效性試驗(yàn)

在無(wú)法采用以上3 種途徑進(jìn)行評(píng)價(jià)的情況下，只能開展臨床有效性試驗(yàn)。大多數(shù)情況下，找不到或無(wú)法確定參比制劑的品種，可能是：

①“三改”品種，即改劑型、改規(guī)格、改鹽基；

②國(guó)內(nèi)缺乏臨床數(shù)據(jù)的特有品種；

③市場(chǎng)淘汰品種( 原研退市等)；

④局部用藥。

這些品種無(wú)法適用于以上3 種方法，

需開展臨床有效性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)仿制藥的有效性。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》、《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮的通告(2017 年第18 號(hào))》的要求，為明確療效，一般鼓勵(lì)選擇安慰劑對(duì)照進(jìn)行優(yōu)效性臨床試驗(yàn)，可使用普遍接受的臨床終點(diǎn)指標(biāo)，也可使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物。由于需要上臨床，而且不確定因素較多，開展臨床有效性試驗(yàn)顯然是耗時(shí)最久的一種評(píng)價(jià)方式。

2.4.1 改規(guī)格

改規(guī)格藥品系指該規(guī)格在美國(guó)、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無(wú)法確定同規(guī)格參比制劑的藥品。但并不是所有改規(guī)格品種都只能開展臨床有效性試驗(yàn)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。在相同適應(yīng)證情況下，如果改規(guī)格藥品和參比制劑用法用量相同，且在治療劑量范圍內(nèi)，改規(guī)格藥品可以與參比制劑以相同劑量給藥，進(jìn)行BE 試驗(yàn)。不滿足該條件的，則需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.4.2 改劑型

改劑型藥品是指該劑型在美國(guó)、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無(wú)法確定同劑型參比制劑的藥品。從藥代動(dòng)力學(xué)角度，可將口服固體制劑改劑型藥品分為不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為和顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為兩類( 表4)。

2.4.3 改鹽基

改鹽基藥品系指制劑中使用的原料藥在美國(guó)、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)使用或無(wú)法確定含有相同原料藥的參比制劑的藥品。這類藥品的特點(diǎn)在于活性成分相同，僅成鹽形式不同，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對(duì)游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等原料藥與制劑。由于不同成鹽形式的化合物具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)和生物活性，改鹽基后，其理化性質(zhì)的改變可能會(huì)引起藥理作用或體內(nèi)過程的改變，從而影響藥品的藥效，甚至出現(xiàn)新的毒性或活性。所以，改鹽基藥品是一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)評(píng)價(jià)對(duì)象，評(píng)價(jià)方法見表5。尤其要重點(diǎn)關(guān)注其安全性，與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，深入分析與鹽基改變相關(guān)的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。

截至2018 年10 月10 日，國(guó)家局公布通過一致性評(píng)價(jià)的品種共有5 批，涉及57 個(gè)品規(guī)。針對(duì)這57 個(gè)品規(guī)，本文基于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE) 公開的信息，包括該品種基本情況匯總表中的國(guó)外上市情況( 上市國(guó)家及上市時(shí)間)、BE 備案或臨床批件情況、完成的臨床研究?jī)?nèi)容、臨床研究豁免情況等，以及結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)及文獻(xiàn)報(bào)道，最終發(fā)現(xiàn)57 個(gè)品規(guī)所采用的評(píng)價(jià)方法中，BE 試驗(yàn)是最主要的評(píng)價(jià)方法，共31 種，另外有20 個(gè)品規(guī)符合視同通過一致性評(píng)價(jià)的要求，只有6 個(gè)品規(guī)滿足豁免BE 的要求。截至目前，在已通過一致性評(píng)價(jià)的品種中，尚未有采用臨床試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)方法的。

3.1 視同通過一致性評(píng)價(jià)的方法

共有20 個(gè)品規(guī)視同通過一致性評(píng)價(jià)，在國(guó)內(nèi)外均已上市的品規(guī)占到80％ (16 個(gè))，而且都在美國(guó)上市；以國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)的品規(guī)為4個(gè)，占比20％。在首批通過一致性評(píng)價(jià)的17 個(gè)品規(guī)中，視同通過一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)有13 個(gè)。具體見表6。

通過以上數(shù)據(jù)可以看到，視同通過一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)主要是國(guó)際化本土藥企，而且主要來自華海藥業(yè)、海正輝瑞和石藥歐意3 家企業(yè)。從企業(yè)來看，

華海藥業(yè)通過一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)最多，高達(dá)10 個(gè)。

3.2 豁免BE

采用豁免BE 通過一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)有6 個(gè)，共3 個(gè)品種，分別為左乙拉西坦片、蒙脫石散和阿法骨化醇片。其中蒙脫石散屬于第1 批豁免BE 目錄中的品種，與參比制劑進(jìn)行藥學(xué)比較研究來評(píng)價(jià)一致性。具體見表7。

3.3 BE 試驗(yàn)是主要的評(píng)價(jià)方法

采用BE 試驗(yàn)通過一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)有31 個(gè)，其中基于劑量豁免的有7 個(gè)品規(guī)。在這31 個(gè)品種中有2 個(gè)改劑型品種，分別為恩替卡韋分散片和恩替卡韋膠囊。恩替卡韋是百時(shí)美施貴寶制藥公司研發(fā)的一種用于治療乙肝的核苷類藥物，2005 年3 月在美國(guó)獲批上市，規(guī)格為0.5 mg 和1 mg，劑型有片劑和混懸劑。憑借優(yōu)越的治療效果和安全性，恩替卡韋成為治療慢性乙肝的一線首選用藥，是國(guó)內(nèi)用量最大的抗乙肝病毒品種。此次通過一致性評(píng)價(jià)的品種均是恩替卡韋的改劑型品種，由片劑改分散片以及片劑改膠囊劑，分別為正大天晴制藥和江西青鋒藥業(yè)的恩替卡韋分散片、江西青峰藥業(yè)的恩替卡韋膠囊。這3 個(gè)品種屬于不改變藥代動(dòng)力學(xué)行為，所以采用的評(píng)價(jià)方法均為BE 試驗(yàn)。此次恩替卡韋分散片獲批，給業(yè)界開展分散片類改劑型品種帶來了希望。分散片類改劑型最大難點(diǎn)是科學(xué)解釋改劑型的合理性，如果不能證明這一點(diǎn)，往往就很難開展相關(guān)工作。具體品種見表8( 將低劑量豁免也納入BE 試驗(yàn)計(jì)，標(biāo)記“*”的品規(guī)基于劑量豁免BE)。

據(jù)丁香園Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2018 年10 月10 日，一致性評(píng)價(jià)受理記錄共有425 條，涉及151個(gè)品種數(shù)、163 家企業(yè)。而2018 年底需完成一致性評(píng)價(jià)的基藥品種就有289 個(gè)，加上已申報(bào)的151 個(gè)品種中還包括非基藥品種，可見，大部分品種還未進(jìn)展到最終申報(bào)階段，甚至還存在未開展相關(guān)工作的品種。因此，本文經(jīng)梳理政策及分析實(shí)際評(píng)價(jià)方法應(yīng)用情況后，從企業(yè)角度提出決策方法，為企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)提供參考( 圖1)。

4.1 歐美日已上市品種、“高質(zhì)量仿制藥”走視同通過路徑

在歐美日已上市的品種，無(wú)論在國(guó)內(nèi)是否已上市，都可以采用國(guó)外的申報(bào)資料來注冊(cè)，申請(qǐng)視同通過一致性評(píng)價(jià)。另外，只要滿足現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)要求的仿制藥，也可以申請(qǐng)視同通過一致性評(píng)價(jià)。因?yàn)檫@條路徑主要是依據(jù)已有的研究資料來申報(bào)，一般不用再進(jìn)行BE 試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，所以是最快的評(píng)價(jià)方法。

4.2 BE 豁免名單品種和BCS 1 類和3 類

首先，屬于國(guó)家局已公布豁免品種，企業(yè)可以在申報(bào)有關(guān)事項(xiàng)中注明豁免，并提供豁免依據(jù)。對(duì)于豁免名單外的品種，主要是BCS 1 類和BCS 3 類，企業(yè)需向國(guó)家局藥品審評(píng)中心發(fā)公文申請(qǐng)BE 豁免。

4.3 找到參比制劑做BE，找不到參比制劑做臨床

BE 試驗(yàn)是一致性評(píng)價(jià)的主要方法，在已通過的5 批目錄中，54％的品規(guī)均采用了BE 試驗(yàn)。在這些品規(guī)中，除了3 個(gè)改劑型品規(guī)外，其余品規(guī)的參比制劑都很好確定。對(duì)于那些實(shí)在無(wú)法確定參比制劑的品種，只能通過臨床試驗(yàn)來證明一致性。

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)的開展，我國(guó)將跨入“高質(zhì)量仿制藥”時(shí)代。筆者認(rèn)為，未來的仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法相關(guān)政策可以從以下幾方面來開展：首先，科學(xué)制定并及時(shí)更新BE 豁免名單，這樣一來可以降低企業(yè)評(píng)價(jià)成本和風(fēng)險(xiǎn)；其次，建立法定的參比制劑體系；再次，具體品種的BE 試驗(yàn)指南，指導(dǎo)仿制藥的開發(fā)。