作者：李崇崇 , 王健 , 王春仁 , 李靜莉      

中國食品藥品檢定研究院, 北京 102629 

摘要：

鈦合金材料因為其優異的生物相容性和力學相容性而被大量的研究開發，成為骨科植入物的主要原材料。制備與人體組織有更好的相容性、更接近于人體的彈性模量的新型低模量鈦合金已經成為該領域研究的熱點。本文從新型低模量鈦合金材料設計、研究現狀及其骨科植入臨床前研究幾個方面進行了綜述，總結了近幾年國內外低模量鈦合金骨科植入物材料的最新進展，展望了未來發展趨勢及待解決的問題。

關鍵詞：低模量鈦合金    骨科植入物    生物及力學相容性    臨床前研究

臨床上由外傷、腫瘤、老齡化及其他因素所致的骨、關節損壞, 往往需要用鋼板、螺釘、人造關節等來建立穩定的骨支架[1-2]。目前, 臨床上常用的金屬骨科植入材料主要包括不銹鋼、鈷合金和鈦合金[3]。其中, 鈦合金由于其彈性模量更接近人體骨組織, 加上良好的生物相容性以及在生物環境下優良的抗腐蝕性等, 在臨床上得到了越來越廣泛的應用[4-5]。

醫用鈦及其合金的發展可分為三個時代:第一個時代以純鈦和Ti-6Al-4V為代表; 第二個時代是以Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb為代表的新型α+β型合金; 當前所處的第三個時代, 則是開發與研制更好生物相容性和更低彈性模量鈦合金時代, 其中以β型鈦合金研究最為廣泛[4]。

1 低模量鈦合金材料的設計

骨科植入物植入人體后, 將長期地處于人體的復雜環境中, 不可避免地要經受生命活動過程中體內的物理、化學以及生物學等多種綜合因素的長期作用[5]。這種相互的作用不僅能使植入物產生形變, 更重要的是還有可能對人體造成各種危害[6]。因此, 醫學臨床要求醫用鈦合金材料必須具有多方面的綜合優良性能, 其具體體現分為以下幾個方面:

1) 耐腐蝕性。耐腐蝕是指材料植入生物體后對在生物體液介質中發生的一系列化學反應而引起的表面、內部腐蝕, 以及植入物離子進入到生物體體液的抵抗能力[7]。骨科植入物植入人體后, 處于長期浸泡在含有有機酸、堿金屬或堿土金屬離子(Na+、K+、Ca2+)、Cl-離子等構成的恒溫(37℃)電解質環境中, 加上蛋白質、酶和細胞的作用, 會對金屬產生腐蝕[2]。主要的腐蝕類型為一般性的均勻腐蝕和點腐蝕、縫隙腐蝕、疲勞腐蝕及應力腐蝕等局部腐蝕。腐蝕不僅會使植入材料的力學性能嚴重下降, 導致植入的失敗, 腐蝕產生的離子、氧化物、氯化物等還會引起局部的炎癥、過敏和中毒反應[7]。由于表面氧化膜的穩定存在, 鈦在腐蝕介質中具有優異的耐腐蝕性能, 僅在濃度較高的加熱還原性酸中才會發生劇烈腐蝕。正常人體體液NaCl濃度為0.9%, pH值為7.4, 外科手術會導致pH值在7.8~5.5之間波動, 但幾天后恢復正常水平[8]。在這種環境中, 一般的鈦合金材料都具有良好的耐腐蝕性能[9]。

2) 生物相容性。生物相容性是指材料與生物體之間相互作用后產生的各種復雜的生物、物理、化學等反應的一種概念[6, 10]。生物相容性包括血液相容性、組織相容性和力學相容性, 即材料分別與心血管系統和血液直接接觸、與生物組織或器官直接接觸的相容程度是否會造成毒害作用, 以及材料植入體內后承受的負荷和與植入部位組織彈性形變相協調的性能。金屬材料對組織的毒害作用主要是取決于其由于腐蝕而釋放的金屬離子類型及釋放速度。生物相容性的優劣是生物醫用材料研究設計中首要考慮的重要問題。純鈦及其合金的出色生物相容性主要歸功于其表面附著的氧化層[7]。TiO2不僅具有較低的毒性, 在水中的溶解度也很低, 而Ti(Ⅳ)(aq)與生物分子反應的活性很低, 接近于化學惰性[11]。

3) 低彈性模量。低彈性模量是針對材料力學相容性提出的, 取決于金屬原子的本性和晶格類型。當材料植入人體后, 由于人體的運動, 會與周圍的骨組織發生拉壓和彎曲等力的作用。由于通常金屬材料的彈性模量要高出人體骨彈性模量一個數量級, 所以導致力不能夠很好地傳遞給相鄰的骨組織, 從而產生"應力屏蔽", 這將使得種植體周圍出現骨吸收, 引發骨組織厚度下降和骨質疏松, 最終引起種植體松動或斷裂, 導致種植失敗。因此, 要盡量降低金屬植入物的彈性模量, 縮小其與骨組織之間的彈性模量差距, 以減少應力屏蔽現象對骨組織的損傷。

4) 良好的力學性能。力學性能主要指強度、塑性、疲勞性能和耐磨損性能。骨科植入物植入人體后主要是作為受力器件植入的, 必然會承受人體的重量和運動造成的應力, 例如人工髖關節, 每年將承受約3.6×106次幾倍于體重載荷的沖擊和磨損, 因此, 材料必須具有一定的強度、塑性以及優良的疲勞性能和耐磨性能。鈦的密度較小, 約為鋼的一半, 但是鈦及鈦合金的強度卻與優質鋼相當, 因此鈦和鈦合金的一個顯著優點就是比強度很高, 是一種很好的熱強合金材料[5]。

自20世紀40年代開始, 經過眾多科研工作者的不懈努力, 大量的生物鈦合金材料被開發出來。20世紀90年代, 人們開始研發不含有毒元素、高強度、低模量的第三代新型β型(包括全β型、亞穩β型、近β型或稱富α+β型)醫用鈦合金[12]。但是, 目前所開發的β型鈦合金依然存在著一些問題, 比如合金冶煉高熔點、原材料價格昂貴、金屬表面改性等, 使其不能滿足生物工程的廣泛應用需求。因此, 業界相關的工作者通過各種合金成分設計和熔融技術, 不斷地對β型鈦合金進行優化設計, 力求設計出更適合生物工程使用的鈦合金材料。

2 新型低模量鈦合金材料研究現狀

目前, 國內外已報道的各類新型醫用鈦合金多達近百個, 合金設計包括二元系到六元系合金, 合金元素涉及近20個[13]。大量的研究表明, 生物相容性元素Nb、Zr和Ta的嚴格應用可使鈦合金的潛在組織反應達到最小, 同時獲得較低的彈性模量。Zr、Nb、Mo、Sn能夠使Ti基體強化而對塑韌性的不利影響較小, 同時對降低彈性模量有利[12]。但是, Zr、Sn、Mo、Nb、Ta等元素對多元鈦合金強度、塑性和模量等理化性能的影響, 與其在合金中配比存在非線性或定量依存關系, 不同元素對合金性能的影響各不相同, 而力學性能隨著合金成分的變化顯得更加復雜, 因此, 需要嚴格選擇和控制合金元素特別是β相穩定元素及配比, 并關注合金多元化后對性能的耦合影響[14]。

丁聰琴[4]和賈慶衛等[3]分別將合金元素Ti、Nb、Zr按照不同比例進行混合, 使用熔煉技術和時效處理制備了4種Zr含量逐漸升高的Ti-NbZr合金(C1、C2、C3、C4)。通過X射線衍射、掃描電鏡和透射電鏡觀察合金的微觀結構, 并對其力學性能進行了分析。結果表明, 該合金材料彈性模量最低可達到52Gpa, 接近人體皮質骨(約為30Gpa), 抗拉強度706~874Mpa, 延伸率5.4%~20%, 最高可達23%, 體現出了良好的應用前景。

華南理工大學開發了一種名義成分為(Ti- 35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的新型β鈦合金, 該合金采用d電子合金設計理論設計, 放電等離子燒結法(SPS)制造, 具備低彈性模量(37Gpa)、高強度、高塑性以及超細晶結構[15]。其中Ti-35Nb-7Zr- 5Ta已被證實具有良好的生物相容性和較低的彈性模量, 而Si元素具有增加非晶形成和晶粒細化的功能, 同時也具有良好的相容性。孫鈺等[16]通過浸提液浸泡、細胞培養、小鼠植入試驗等對其合金的耐腐蝕性、生物相容性、生物活性以及骨整合能力進行了實驗和評估, 結果顯示, 新型超細晶低彈鈦合金(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2具有耐腐蝕性良好、生物活性高、骨整合能力優秀, 并且生物相容性良好, 沒有細胞毒性和組織排斥反應, 具有很好的應用價值。

田恬等[17]研制的Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金, 經過冷軋變形和時效處理后, 使用力學試驗機、X射線衍射儀、透射電子顯微鏡、原位同步輻射和利用彈塑性自洽模型等, 對處理后的合金相變、微觀結構變化以及其力學性能進行了系統的研究。結果顯示, Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金抗拉強度可達到855 Mpa, 彈性模量為36 Gpa, 更加接近人體骨, 有很好的應用前景。并且該研究分析了合金低模量機制和變形行為的物理機制, 為后續研究工作提供了指導。

中科院金屬研究所郝玉琳等[18]開發的Ti2448 (Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn)合金抗拉強度約900 MPa, 初始楊氏模量約40 GPa, 平均楊氏模量 < 20 GPa, 在高強度狀態下實現了與人體骨骼的彈性匹配。該合金在600 Mpa強度的條件下達到了約6%的單循環能量吸收率, 約為高阻尼分子材料的1/4。其最大可恢復的拉伸彈性應變約3.3%。合金的體模量遠低于常規金屬材料, 且與剪切模量相當(約24 GPa), 泊松比很低僅為0.14。采用優化的加工工藝, 可以將楊氏模量、體模量、剪切模量和泊松比分別降低到約40 GPa、約18 GPa、約17 GPa和0.095。對于該合金, 研究人員已經通過實驗驗證了其優異的生物相容性, 其動物實驗表明, 該合金材料的低彈性模量使得植入物與動物骨的力學相容性顯著提高。

3 低模量鈦合金在骨科中的臨床前研究

β型合金由于具有低彈性模量將有望應用于骨科中。目前, 國際國內許多研究人員開展了低模量鈦合金的臨床前研究工作, 這些研究為β鈦合金將來在骨科中的應用奠定了重要的基礎。

國際學者中, 日本的Miura等[19]研究了低模TiNb-Sn合金的細胞毒性和骨組織相容性。其通過直接接觸細胞培養法對Ti-25Nb-11Sn的細胞毒性進行了評價; 將金屬棒植入兔的股骨中, 對其骨組織相容性進行了檢測。結果表明, 這種與人骨模量接近的Ti-Nb-Sn合金是生物惰性的, 并具有與Ti- 6Al-4V合金相似的高度骨相容性。

Fukuda等[20]研究了Ti-Zr-Nb-Ta合金的骨結合力。該研究將在不同溫度下經Acahw(堿、CaCl2、加熱、水)處理后合金材料植入兔脛骨內, 結果表明, 未經表面處理的Ti-Zr-Nb-Ta合金幾乎沒有骨結合力, 而經過表面處理過的植入物隨著植入時間的延長骨結合力逐漸增強, 并且, 經過700℃加熱處理的合金材料其骨結合力要優于經過600℃加熱處理的合金材料。

國內學者中, 第四軍醫大學石磊[21]將兩種彈性模量鈦合金分別植入到新西蘭大白兔, 其中左側為Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn, 右側為Ti-6Al-4V, 術后4、8、12周分別處死動物, 采用X線、組織學、生物力學及Micro-CT對標本進行評價。其研究結果表明, 新型低彈鈦合金Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn內植物, 相比于臨床常用的Ti-6Al-4V內植物, 能將更多的應力均勻地傳遞到周圍骨組織中去, 降低了應力集中效應, 減少了骨組織的吸收, 有利于植入物-骨界面的新骨形成, 提高了骨界面的接觸率, 有利于骨整合, 從而提高植入物的生物穩定性。

中國醫科大學附屬第二醫院趙永康等[22]研究了活化低模量Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr和Ti-Nb-Zr-Sn系合金的生物相容性。該研究得出了種植體和下頜骨的三維有限元模型、不同材料種植體的彈性模量對下頜骨應力分布的影響, 最終通過三維有限元分析驗證了低彈性模量鈦合金更有利于應力向周圍骨組織傳導, 具有更好的種植體-骨結合能力; 且有利于維持界面的穩定, 可改善種植體的生物力學相容性, 對提高種植義齒的遠期成功率具有十分重大意義。此外, 該團隊還研究了氧化加堿處理的Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn合金表面的生物相容性, 以及Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn經過陽極氧化(AD)技術處理后對成骨細胞增殖和分化的影響[23-24]。試驗結果表明, 氧化加堿性活化方法是一種良好的鈦合金表面處理方法; 陽極氧化處理的Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn鈦合金可促進成骨細胞的分化。

上海交通大學附屬第九人民醫院賈慶衛等[25-26]對其自行研發的新型β型鈦合金(Ti-Nb-Zr)從體內和體外兩個方面進行了一系列生物相容性評價實驗。體內實驗部分:實驗1中選取24只成年SD大鼠, 將鈦鈮銑β型鈦合金(Ti-Nb-Zr)顆粒混懸液注入其皮下氣囊模型, 采用ELISA法對囊內液體的IL-6和TNF-α進行了測定, 用囊壁組織學切片進行炎癥細胞反應分級和囊壁厚度測量, 測量結果顯示, 與傳統的鈦鉛釩合金(Ti-6Al-4V)相比, Ti-6Al-4V組引起的TNF-α升高明顯高于Ti-Nb-Zr組(P < 0.05)。兩種材料均不能引起IL-6分泌的顯著增加(P>0.05)。Ti-Nb-Zr組氣囊囊壁厚度明顯小于Ti-6Al-4V組(P < 0.001)。實驗2中將Ti-Nb-Zr做成接骨板固定在兔的脛骨上, 于手術后4、8、12、24、36周分別觀察接骨板周圍的纖維膜形成情況和Ti-Nb-Zr-骨界面骨結合, 并與不銹鋼接骨板比較。Ti-Nb-Zr接骨板周圍軟組織反應與不銹鋼相近。12周時, 骨與Ti-Nb-Zr接骨板的界面為直接接觸, 中間無軟組織間隔。螺釘與骨也能形成較為牢固的釘-骨直接接觸。體外實驗中, 采用L-929細胞(小鼠成纖維細胞)對合金進行細胞毒性試驗, 將細胞相對增殖率(RGR)轉換成6級材料毒性進行評級, 結果顯示, Ti-Nb-Zr的細胞毒性為0級。將1μm左右的鈦鈮鋯合金(Ti-NbZr)顆粒與J774A.1巨噬細胞體外共同培養24~48 h后, 觀察細胞變化、測定IL-6和TNF-α表達, 并與傳統的人工關節假體材料進行比較。結果顯示, 吞噬了Ti-Nb-Zr顆粒的J774A.1巨噬細胞形態改變明顯輕于鈷鉻鉬顆粒組和鈦鋁釩顆粒組。48 h后, 鈷鉻鉬顆粒和鈦鋁釩顆粒引起IL-6和TNF- αmRNA表達增加比Ti-Nb-Zr顆粒更加明顯。該研究分別從體內、體外兩個方面印證了低彈性模量Ti-Nb-Zr鈦合金優良的組織相容性, 是一種有前途的骨科內植物材料。

孫鈺等[16]對(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2的生物活性以及骨整合能力進行了測試, 通過將小鼠前成骨細胞MC3T3-E1與合金試樣培養以及后續的檢測處理評價了合金對成骨細胞粘附的影響對于細胞增殖和代謝的影響, 結果顯示, 該合金材料表面細胞黏附情況與Ti-6Al-4V相近, 細胞增殖、代謝等均未見明顯影響, 有較好的生物相容性。另外, 在骨整合能力評價實驗中, 選擇6只健康成年新西蘭大白兔作為受試動物, 每只受試動物雙側股骨分別植入Ti-6Al-4V和(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2合金, 每側股骨植入3個, 術后3個月處理受試動物。經過后續處理和統計分析, 實驗結果顯示, 材料與骨組織結合較好, 并且(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)98Si2與骨的接觸率(77.45%)大于Ti-6Al-4V與骨的接觸率(73.31%), 并且前者的骨結合力(377N)大于后者(284N)。

4 展望

國內外學者的研究已經初步顯示了新型低彈性模量鈦合金應用于骨科的可行性和優越性。新型合金具有無毒性、低模量、高比強度、優異的冷熱機械加工性能以及良好的骨組織相容性等優點, 因而有望在將來替代現有的純鈦和Ti-6Al-4V合金廣泛應用于骨科。

然而, 縱觀醫用鈦合金材料的研發歷史, 新型低模量鈦合金目前基本均處于臨床前實驗研究階段, 并未見有臨床實驗的相關報道, 在未來的發展中, 有效開展臨床試驗將是當務之急, 另外低模量合金在人體中植入的長期安全性等問題也有待深入開展和探討。進一步提高醫用鈦合金材料的生物及力學相容性, 最終解決或改善其體內的生物安全性和服役長效性問題仍將是業內今后研究的重點。除此之外, 我國國家標準《GB/T 13810- 2017外科植入物用鈦及鈦合金加工材》[27]目前仍只有TA1ELI、TA1G~TA4G、TC4、TC4ELI和TC20允許批量化生產和市場應用, 尚沒有一個新型β型鈦合金納入國家標準。因此, 加快醫用鈦合金原材料及相關產品的國家和行業標準化研究和標準的制(修)訂迫在眉睫。

新型的低模量鈦合金最終應用于骨科植入物是行業發展的必然趨勢, 雖然目前的研究和應用仍然存在著一些問題, 但相信經過國內外學者的不斷探索, 終將攻克層層困難, 實現新型低模量鈦合金在骨科中的應用, 為造福人類帶來福音。

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