新ISO 10993-1“醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià)——第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理程序中的評估和測試”于2018年8月正式生效，在此之前，為更新生物相容性測試方法以滿足新規(guī)范的要求，業(yè)內(nèi)的醫(yī)療技術(shù)公司已經(jīng)進(jìn)行了多年的準(zhǔn)備工作。

在“歐盟新醫(yī)療器械法規(guī)”出臺后，滿足新標(biāo)準(zhǔn)的需要變得更為迫切。Matthew Jorgensen博士也是Nelson Labs的高級萃取物及溶出物專家，他告訴MD+DI：“關(guān)于ISO 10993-1的變化，我們已經(jīng)討論很長一段時(shí)間了。畢竟，對于醫(yī)療器械制造商而言，它是制定生物相容性策略的核心文件。現(xiàn)在比較特殊的一個(gè)情況是，新版本的10993-1與歐盟新規(guī)同時(shí)出臺，而且新規(guī)中規(guī)定所有公司都必須符合最新的生物相容性標(biāo)準(zhǔn)。”

在2019年MD&M West展覽會的Tech Theater會議上，Jorgensen作了題為“遵守歐盟新醫(yī)療器械法規(guī),一項(xiàng)真實(shí)案例的研究”的報(bào)告。他還在MD&M West技術(shù)方案會議上做了題為“醫(yī)療器械生物相容性的化學(xué)表征與毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估”的報(bào)告。除此之外，他還與Nelson Labs的毒理學(xué)和萃取物及溶出物主任Thor Rollins聯(lián)合發(fā)表了題為“ISO 10993研討會：生物相容性實(shí)操培訓(xùn)”的報(bào)告。

Jorgensen說，新生物相容性規(guī)定適用于所有在歐盟銷售的醫(yī)療器械，包括尚未獲得CE認(rèn)證的醫(yī)療器械以及需要重新進(jìn)行CE認(rèn)證的醫(yī)療器械，CE認(rèn)證通常每三到五年需重新認(rèn)證一次。他解釋道：“如果你要在歐盟市場發(fā)布一款新醫(yī)療設(shè)備，或是重新發(fā)布，都必須遵循ISO 10993體系。大多數(shù)此類產(chǎn)品從未按照此標(biāo)準(zhǔn)評估過。”

Jorgensen表示，新ISO 10993-1體系對之前常用的測試方法有較大的影響。他說：“附錄A列出了所有需評估的生物終點(diǎn)。它不再只是一份強(qiáng)制性的‘測試’清單。人們可以提出理據(jù)，說明為何某種特定材料不具有生物相容性風(fēng)險(xiǎn)。這就要求你必須了解材料所具有的生物風(fēng)險(xiǎn)。與單純地執(zhí)行測試不同，你需要分析自己的設(shè)備，然后解釋為何風(fēng)險(xiǎn)不會造成問題。”

他解釋道，機(jī)械地復(fù)核所執(zhí)行的測試，其實(shí)是有很多風(fēng)險(xiǎn)的。他說：“如果你執(zhí)行實(shí)際上并不需要的測試，那從技術(shù)層面來說，你已經(jīng)違反了ISO 10993-2體系的規(guī)定，這項(xiàng)規(guī)定要求在最大限度上減少動物實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，這也會造成大量的時(shí)間和成本浪費(fèi)。生物相容性評估處于醫(yī)療器械開發(fā)周期的末端，如果你因?yàn)椴槐匾臏y試，而延誤了產(chǎn)品上市，那么這不僅會延遲患者使用產(chǎn)品的時(shí)間，還會造成大量的收入損失。”

相反，謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)評估有助于簡化提交流程。他說：“在近期的一次鎳鈦諾植入項(xiàng)目中，我們需要執(zhí)行一系列的測試，包括產(chǎn)熱原性、細(xì)胞毒性等，但由于鎳鈦諾已上市多年，我們僅需進(jìn)行細(xì)胞毒性和化學(xué)性能測試。這樣既節(jié)省了時(shí)間和金錢，也不會傷害動物。”

前期的市場銷售歷史并不會免除這種評估要求。Jorgensen說：“對于之前已獲批準(zhǔn)的醫(yī)療器械，祖父制已被明確排除，即便已上市30年的設(shè)備也不例外。一切都要按照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)重新評估。”

文件記錄存檔的要求也在變化。他說：“現(xiàn)在的文件里，必須針對化學(xué)測試和生物終點(diǎn)無風(fēng)險(xiǎn)提供理據(jù)；而在過去，僅執(zhí)行測試就可以了。現(xiàn)在，在論證一種或一類器械時(shí)，包括品類描述、生物相容性歷史、測試、評估和結(jié)論在內(nèi)的所有事項(xiàng)，都需由專家記錄。”

測試也在變化。他說：“多數(shù)傳統(tǒng)測試都保留了下來，但對刺激性測試而言，體內(nèi)測試改為了體外測試，這正是我們希望看見的情形。化學(xué)測試也在變化。”

化學(xué)測試略為棘手，因?yàn)橄啾戎埃瘜W(xué)測試的要求更為嚴(yán)格。現(xiàn)在有很多內(nèi)容逐漸與制藥公司過去的做法趨同。例如，現(xiàn)在就有關(guān)于通過高分辨率精確物質(zhì)進(jìn)行極限抽提和實(shí)行新液相色譜的討論。作為一名科學(xué)家，我不喜歡極限抽提——這個(gè)想法在制藥公司還行的通，但醫(yī)療器械化學(xué)研究針對的是另一個(gè)問題。在制藥公司，一般分為兩個(gè)步驟，即一個(gè)萃取研究和一個(gè)容器的可濾取研究，以此來了解容器里的一劑藥可能對患者帶來什么影響。對于醫(yī)療器械研究，我們不需要兩個(gè)步驟——我們通過一項(xiàng)研究測量24小時(shí)內(nèi)的萃取量，所以我們測定并量化相同時(shí)間內(nèi)的萃取量。”

由于化學(xué)在不斷發(fā)展，Jorgensen說持證毒理學(xué)家和其他專家需要查看大量數(shù)據(jù)，并出具對全部數(shù)據(jù)和其對器械安全性影響的意見。

Jorgensen預(yù)測這些變化會改變材料的選擇。“塑料材料現(xiàn)在需要審查，而過去，我們對其中的一些材料并不是很清楚。對于那些我們不清楚具體數(shù)據(jù)的材料，以后會發(fā)生一些變化。此外，醫(yī)療器械級別的塑料會更加普及。”

比如，他說：“對于不含防鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯（DEHP）的聚氯乙烯（PVC）材料，它可能會通過傳統(tǒng)測試，但當(dāng)我們進(jìn)行化學(xué)測試時(shí)，可能會得到各種不同的結(jié)果。醫(yī)療器械公司現(xiàn)在并不清楚未來的情況，他們只能讓其供應(yīng)商來證明材料安全。所以我們看到供應(yīng)商在出現(xiàn)這些問題之前，會先做一些測試，以向消費(fèi)者證明他們的產(chǎn)品未來不會出問題。”

他預(yù)測未來會有不含添加劑的新均聚物和復(fù)合物出現(xiàn)。他說：“總體來說，為滿足規(guī)范要求，減少添加劑使用會是未來的一種趨勢。相比鄰苯二甲酸酯，檸檬酸鹽增塑劑的使用也會增加。比如，管道制造商之前會使用添加劑以達(dá)到指定規(guī)格。但是現(xiàn)在他們不能使用添加劑了，只能通過使用聚合物達(dá)標(biāo)。”

他還預(yù)測，醫(yī)療器械會采用新3D打印材料。他說：“這些事物連名字都還沒有——都是新鮮事物。”

距歐盟新醫(yī)療器械法規(guī)生效日越來越近，所以各公司必須制定一種與之適應(yīng)的新策略。他說：“2020年即將到來。有些公司告訴我們說，‘我們目前銷售300種器械，現(xiàn)在都需進(jìn)行測試。’他們可采取的策略包括，盡可能按系列將產(chǎn)品分組，并確定同時(shí)可完成多少項(xiàng)測試。如果我們只能測試60種產(chǎn)品，公司可能會比較產(chǎn)品的銷售收入與合規(guī)成本，決定是否將產(chǎn)品推出市場。

Jorgensen說：“法規(guī)的要求會相當(dāng)嚴(yán)格，可能會給予公司一定的寬限期。據(jù)我所知，如果不提供寬限期，對很多公司而言都會比較倉促。所以我覺得授予寬限期的可能性會比較大。但是情況一直在變，只能說一切都有可能。”