1. 溶出介質的選用

建議采用多條溶出曲線對產品的內在品質進行評價，選取原則建議如下：

【普通制劑】

(1)酸性藥物制劑 pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑 pH值分別為1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑 pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；

(4)腸溶制劑 pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；

【調釋制劑】

pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

2. 其他事項

(1)以上含有pH值范圍的，可分別按0.5或1.0間隔測試，如差異較大，應分別予以關注；如無明顯差異，酌情選擇即可。pH值1.0或1.2，系因各國要求不同。

(2)在了解了該藥物pKa值之后，如pKa±1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議測定pKa±1.0值溶出曲線，以更好地把握該藥物的溶出特性。

(3)如能測定更多pH值曲線，自然可得到更多關于該制劑內在品質信息；當然工作量亦會增加。

(4)無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質進行表達。如確有必要，應提供充足的理由。

(5)某些品種還可根據臨床使用情況，考慮在“含有胃蛋白酶的模擬胃液”和“含有胰酶的模擬腸液”中的體外溶出情況。

含有胃蛋白酶的模擬胃液，英文全稱為Simulated Gastric Fluid，簡寫為SGF。有時亦可附有下標“sp”，縮寫為SGF[sp]。其配制方法——

【中國藥典】取稀鹽酸16.4ml（相當于鹽酸3.84ml），加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻后，加水稀釋成1000ml，即得。

【美國藥典】取2.0氯化鈉和3.2g胃蛋白酶（標識應為每mg中含800~2500個活度單位），加7.0ml鹽酸和水使溶解至1000ml，即得。該溶液pH值應為1.2。

注釋：兩配制法有一定差異，研究者可酌情選擇。

 含有胰酶的模擬腸液，英文全稱為Simulated IntestinalFluid，簡寫為SIF。有時亦可附有下標“sp”，縮寫為SIF[sp]。其配制方法——

【中國藥典】取磷酸二氫鉀6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.8；另取胰酶10g，加水適量使溶解，將兩液混合后，加水稀釋至1000ml，即得。

【美國藥典】取磷酸二氫鉀6.8g，加水250ml使溶解，加0.2mol/L氫氧化鈉溶液77ml和500ml水，再加胰酶10g使溶解后，用0.2mol/L氫氧化鈉溶液或0.2mol/L鹽酸溶液調節pH值至6.8±0.1，再加水稀釋至1000ml，即得。

注釋：兩配制法基本一致。

(6)根據實際需要，可在溶出介質中添加表面活性劑，但應對添加種類與濃度進行評價。濃度研究應從0.01％(w/v)起點、按照1、2、5級別逐步增加，不建議采用3.0%以上的濃度；且應注意不同來源的表面活性劑可能會對試驗結果帶來顯著性差異的情況，尤其是使用十二烷基硫酸鈉時，目前我國中檢所已有相應標準的該試劑出售。

至于種類，日本傾向采用吐溫-80的原因系為：一者藥物較易與十二烷基硫酸鈉相互作用，對試驗結果帶來影響，而吐溫-80作用較少；二者系因其一般不會因為來源不同而對試驗結果帶來顯著性影響。研究者可根據試驗情況加以綜合考慮。

(7)禁止使用有機溶劑（因為患者是不可能“先喝二兩白酒在吃藥”的！所以，國外現已規定必須革除有機溶劑。當體內生物利用度優良，必須放寬體外溶出度試驗參數時，可通過加大表面活性劑濃度的方式得以實現，絕無任何必要性添加有機溶劑！）。

(8)不建議采用推薦以外的溶出介質。如必須，應提供詳細驗證資料和充足理由。

(9)試驗前應首先進行原料藥在各pH值溶出介質中的穩定性考察，以確保試驗數據的準確測定。

3. 溶出介質的配制

現階段，各國對于用于溶出度試驗要求的緩沖液配制互不相同，研究者可酌情選用并加以遴選與驗證。現分別列舉如下：

【歐洲藥典配制法】

上述各溶出介質的組成和配制詳述如下。

鹽酸溶液

制備一系列不同pH值的溶出介質時，取規定量的鹽酸置1000ml量瓶中，用水稀釋至刻度、搖勻、即得。（參見表3）

醋酸鹽緩沖液

—2mol/L醋酸溶液。取120.0g冰醋酸用水稀釋至1000ml。

—pH3.8醋酸鹽緩沖液。將0.67g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液22.6ml并用水稀釋至1000ml。

—pH4.5醋酸鹽緩沖液。將2.99g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液14.0ml并用水稀釋至1000ml。

—pH5.5 醋酸鹽緩沖液。將5.98g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液3.0ml并用水稀釋至1000ml。

— pH5.8 醋酸鹽緩沖液。將6.23g醋酸鈉用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液2.1ml并用水稀釋至1000ml。

磷酸鹽緩沖液

各pH值的磷酸鹽緩沖液的配制方法見表4。即將250ml 0.2mol/L磷酸二氫鉀試液加至1000ml量瓶中，加入表中規定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液，用水稀釋至1000ml，即得。

【日本配制法】

(1) pH = 1.2溶液：取氯化鈉2.0g，加水適量使溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml，混勻，即得。

(3) pH值3.0～6.0介質：取十二水合磷酸氫二鈉17.91g，加水溶解并稀釋至1000mL，即得0.05mol/L的磷酸氫二鈉溶液；另取一水合檸檬酸（亦稱“枸櫞酸”）5.25g，加水溶解并稀釋至1000mL，即得0.025mol/L的檸檬酸溶液。然后用檸檬酸溶液調節磷酸氫二鈉溶液，使最終pH值至目標值即可。

(3) pH = 6.8磷酸鹽緩沖液：取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加水適量使溶解后，定容至1000ml，即得。其中的離子濃度（亦稱“離子強度”）較我國藥典附錄中記載的約低一倍。

【美國藥典配制法】

1. HydrochloricAcid, 0.2 M, and Sodium Hydroxide, 0.2 M—Prepare andstandardize as directed under Volumetric Solutions.

2. PotassiumBiphthalate, 0.2 M—Dissolve 40.85 g of potassium biphthalate [KHC6H4(COO)2] inwater, and dilute with water to 1000 mL.

3. PotassiumPhosphate, Monobasic 0.2 M—Dissolve 27.22 g of monobasic potassiumphosphate (KH2PO4) inwater, and dilute with water to 1000 mL.

4. Boric Acidand Potassium Chloride, 0.2 M—Dissolve 12.37 g of boric acid (H3BO3) and14.91 g of potassium chloride (KCl) in water, and dilute with water to 1000 mL.

5. PotassiumChloride, 0.2 M—Dissolve 14.91 g of potassium chloride (KCl) inwater, and dilute with water to 1000 mL.

6. Acetic Acid, 2 N—Prepare andstandardize as directed under Volumetric Solutions.

Composition of Standard Buffer Solutions

【中國指導原則配制法】

一、鹽酸溶液

取表1中規定量的鹽酸，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。

表1  鹽酸溶液的配制

二、醋酸鹽緩沖液

取表2中規定物質的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得。

表2  醋酸鹽緩沖溶液的配制

2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。

三、磷酸鹽緩沖液

取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。

表3  磷酸鹽緩沖液

0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液：取磷酸二氫鉀27.22g，加水溶解并稀釋至1000ml。

0.2mol/L氫氧化鈉溶液：取氫氧化鈉8.00g，加水溶解并稀釋至1000ml。

以上為推薦采用的溶出介質配制方法，如有必要，研究者也可根據具體情況采用其他的溶出介質以及相應的配制方法。