前言 

口服給藥作為一種常見且便捷的給藥方式，具有較高的患者依從性。然而，口服藥物的吸收是一個復(fù)雜的過程，受到多種因素的影響，包括藥物的理化性質(zhì)、給藥劑型和胃腸道的生理環(huán)境等。

除食物可能會導(dǎo)致的吸收延遲、減少、增加或無影響外，口服藥物的吸收還會因胃內(nèi)pH值的變化而發(fā)生改變（例如多肽藥物的口服生物利用度可以通過SNAC調(diào)節(jié)胃內(nèi)pH值來提高），包括影響化合物在體內(nèi)的溶出速率、溶解度、腸道通透性和藥物的釋放位置等。尤其是在大動物PK實(shí)驗(yàn)中，胃內(nèi)pH值波動范圍較大是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果均一性的重要因素。本文將介紹如何通過調(diào)控胃內(nèi)pH值來優(yōu)化藥物吸收，并分享大動物PK實(shí)驗(yàn)的應(yīng)對策略。

1、可樂調(diào)整胃內(nèi)pH的案例

為了提升口服藥物生物利用度或減少胃腸道刺激，在醫(yī)囑或藥品說明書中常提到在餐前或餐后服藥，然而比較特殊的情況下也有使用可樂送服的藥物，即泊沙康唑。泊沙康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥物，常用于預(yù)防和治療侵襲性真菌感染。泊沙康唑?qū)儆谟H脂弱堿性化合物，其口服生物利用度會受到食物和胃酸pH的影響。研究發(fā)現(xiàn)，相較于空腹?fàn)顟B(tài)下，脫脂和高脂飲食狀態(tài)下服藥可以分別提高藥物吸收2.6倍和4倍。然而，接受泊沙康唑治療的患者常伴有消化系統(tǒng)損傷，醫(yī)生通常會使用胃酸抑制劑輔助治療，這使得患者難以通過飽腹飲食來提高藥物的吸收。此外，胃內(nèi)pH值的異常也會導(dǎo)致藥物吸收的不確定性，從而影響治療效果。因此，研究人員從胃酸pH入手，尋找改善藥物吸收的辦法[1]。

通過比較4種不同條件下口服泊沙康唑的效果（表1），可以看出單獨(dú)使用可樂送服泊沙康唑的Cmax和AUC0-48h值更高，表明其吸收效果更好；與單獨(dú)使用可樂和單獨(dú)水送服相比，若聯(lián)合胃酸抑制劑，則會抑制藥物的吸收。

表1. 泊沙康唑血漿Cmax和AUC0-48h值(n=5) a[1]

a：數(shù)值以平均值±SD表示

b：1μmol/L = 700.8 ng/mL

2、胃腸道pH對口服藥物吸收的影響

由以上數(shù)據(jù)對比可知，胃腸道pH對藥物的吸收會產(chǎn)生直接影響。

口服藥物的吸收需要藥物先溶解，再穿過細(xì)胞膜被人體吸收。大多數(shù)化合物為弱酸或弱堿性，具有pH依賴性溶解的特征。例如，弱堿性化合物在酸性條件下溶解度更高，而在堿性條件下溶解度較低（圖1）；弱酸性化合物則相反。

圖1. 弱堿性化合物的pH溶解度曲線[2]

此外，口服藥物的吸收通常以被動擴(kuò)散為主，這一過程除了與藥物濃度梯度、分子大小和吸收表面積有關(guān)外，還和化合物的滲透性密切相關(guān)。通常情況下，弱酸和弱堿性化合物溶解后會以離子型和非離子型形式存在。非離子型化合物親脂性強(qiáng)、透膜能力強(qiáng)、滲透性高；而離子型化合物帶有電荷，親水性強(qiáng)、透膜能力弱、滲透性低。因此，非離子型化合物的比例即離子化程度決定了化合物的透膜能力。而環(huán)境pH和化合物pKa則是決定離子化程度的關(guān)鍵。

pKa（酸解離常數(shù)）可以理解為離子型和非離子型化合物濃度相等時的環(huán)境pH。例如，對于弱堿性化合物（pKa=9），在環(huán)境pH為9時，兩者的比例為1:1。當(dāng)環(huán)境pH偏堿性時，非離子型化合物占優(yōu)，溶解度低，但滲透性高；當(dāng)環(huán)境pH偏酸性時，離子型化合物占優(yōu)，溶解度高，但滲透性低（圖2）。而弱酸性化合物則與弱堿性化合物相反。

健康人群空腹時，胃酸pH值一般為1-2，而腸道pH值為5-7，口服藥物在胃腸道中的環(huán)境pH經(jīng)歷逐漸堿化的過程。雖然胃內(nèi)表面積大，但胃壁較厚且藥物滯留時間較短；而腸道因小腸絨毛的存在，表面積更大且腸壁較薄，藥物分子更容易透過。因此，口服藥物的吸收主要表現(xiàn)出胃內(nèi)溶解、腸道吸收的特征[4]。

圖2. 藥物pH-溶解擴(kuò)散模型[3]

正常情況下，弱堿性化合物在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中更易于溶解，轉(zhuǎn)移至腸道后溶解度會下降；而弱酸性化合物在胃內(nèi)的酸性條件下溶解度較低，轉(zhuǎn)移至腸道后溶解度會增加。當(dāng)胃內(nèi)pH值升高時，弱堿性化合物在胃和腸道中的溶解度均會降低，從而導(dǎo)致體內(nèi)溶出和吸收減少；而弱酸性化合物在體內(nèi)的溶解和吸收則會增強(qiáng)。因此，在胃內(nèi)pH升高的情況下，使用可樂（pH=2.5）送服泊沙康唑（弱堿性化合物），可以增加其在胃內(nèi)的溶解度。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，相較于水，可樂可以提高藥物在胃內(nèi)的滯留時間，進(jìn)一步促進(jìn)泊沙康唑的吸收。

綜上所述，使用可樂送服泊沙康唑可以顯著提高藥物的吸收效果。因此，研究人員建議在使用該藥物時，盡可能避免使用胃酸抑制劑，選擇使用可樂送服[1]。

3、臨床前藥代動力學(xué)研究中胃pH值調(diào)整策略

口服實(shí)驗(yàn)動物的選擇

化合物的吸收雖然可以通過體外胃腸液模擬、細(xì)胞模型和離體腸道組織模型等方法進(jìn)行預(yù)測，但仍然需要結(jié)合體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果。目前，還沒有數(shù)據(jù)表明有一種動物能夠完全模仿人類的胃腸道特征，但通過比較不同哺乳動物的胃形態(tài)（圖3）及功能，我們發(fā)現(xiàn)犬的胃形態(tài)與人十分接近，胃排空半衰期和其他胃腸道生理參數(shù)也與人類相似（見表2）。因此，犬作為口服給藥的實(shí)驗(yàn)動物有更明顯的優(yōu)勢[5]。

圖3. 不同哺乳動物胃黏膜的類型和分布多樣性[5]

表2. 不同哺乳動物胃腸道參數(shù)對比[5]

由數(shù)據(jù)對比可知，雖然猴在很多方面與人類更為接近，但實(shí)驗(yàn)成本較高，其口服膠囊片劑的規(guī)格也有限制。如000號膠囊規(guī)格較大，不能用于常規(guī)體型猴的口服給藥；00號膠囊規(guī)格適中，但只能用于體重較大的猴，動物配合度低。而犬則沒有這些限制。相比之下，豬在口服給藥時動物配合度較低，連續(xù)保定和采血也更加具有挑戰(zhàn)性；兔子的胃壁薄，無專門的功能劃分且有食糞的特性，禁食情況也需額外關(guān)注，經(jīng)過禁食時間測試，發(fā)現(xiàn)禁食24小時后，兔子胃內(nèi)仍然有食糜存在。

犬胃內(nèi)pH調(diào)整方法及案例

盡管犬與人類在許多方面相似，且多用于口服給藥實(shí)驗(yàn)，但在空腹?fàn)顟B(tài)下，犬胃內(nèi)pH波動范圍較大，容易對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。通過測量6只犬在10次不同實(shí)驗(yàn)前的胃內(nèi)pH值（表3），發(fā)現(xiàn)空腹胃內(nèi)pH平均值為5.64，最低為1.36，最高為7.63[6]。這些數(shù)據(jù)表明，同一只犬和不同犬之間的胃內(nèi)pH變化范圍較大，而這種變化會影響具有pH依賴性溶解的藥物的吸收。在實(shí)驗(yàn)中經(jīng)常遇到組內(nèi)數(shù)據(jù)差異大、口服利用度低等問題，特別是對于依賴pH值變化進(jìn)行藥物釋放的劑型，如腸溶膠囊，在pH值＜5時穩(wěn)定，而在pH值＞5時釋放。如果犬胃內(nèi)偏堿性，可能導(dǎo)致腸溶膠囊提前釋放，從而無法獲得理想數(shù)據(jù)。

表3. 空腹犬胃內(nèi)pH值變化[6]

控制犬的胃內(nèi)pH水平可以通過肌肉注射五肽胃泌素和口服法莫替丁兩種方法。五肽胃泌素可以刺激胃酸分泌，而法莫替丁則可以抑制胃酸分泌。

使用五肽胃泌素處理后，犬胃內(nèi)pH值在20分鐘內(nèi)可以降至2以下，并且能夠維持1小時。如果在1.5小時再次注射五肽胃泌素，則胃內(nèi)pH值可以維持在2以下更長時間[6]（圖4）。

圖4. 犬單次給藥和初次給藥后1.5小時加強(qiáng)劑量后的胃內(nèi)pH值變化[6]

使用法莫替丁處理后，犬胃內(nèi)pH值在1小時后可以達(dá)到7，并且能夠維持5小時（圖5）。而靜脈推注法莫替丁，胃內(nèi)pH值可以在10分鐘后達(dá)到7以上，并維持4小時[6]。

圖5. 犬口服法莫替丁或靜脈注射法莫替丁后胃內(nèi)pH值變化[6]

為了評估pH依賴性吸收，我們進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)比較了兩種不同的處理方式對藥物吸收的影響。選擇3只犬口服給藥兩種弱堿性化合物，洗脫期大于7天，分別提前肌肉注射五肽胃泌素和口服法莫替丁，其藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)比較如表4所示，對應(yīng)的血漿濃度和時間曲線如圖6[6]。

通過數(shù)據(jù)可以看到，兩個化合物在五肽胃泌素處理?xiàng)l件下的Cmax和AUC值均高于法莫替丁處理，表明這兩種化合物對胃內(nèi)pH變化較為敏感。其中，Compound 1差異更為顯著。

表4. Compound1和Compound2在五肽胃泌素和法莫替丁處理后犬體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)[6]

a：以中位數(shù)范圍給出

b：與五肽胃泌素預(yù)處理相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p < 0.05)

c：與五肽胃泌素預(yù)處理相比，P = 0.07

圖6. 五肽胃泌素和法莫替丁預(yù)處理對Compound 1和Compound 2血漿濃度與時間曲線的影響[6]

在不同pH條件下，兩個化合物的溶解度測試結(jié)果差異較大（圖7）。在pH為1.1時，Compound 1溶解度最大為29mg/mL；在pH為7.0時，Compound 2的溶解度最大為38 mg/mL。隨著環(huán)境pH值的升高，兩個化合物的溶解度均降低。溶解度檢測結(jié)果顯示，隨著pH值的升高，Compound 1溶解度降低比Compound 2更加顯著，主要原因是Compound 1的pKa更低且對犬胃內(nèi)pH的變化更為敏感。基于化合物的理化性質(zhì)Pka和溶解度數(shù)據(jù)，對于溶解度低于10ug/ml的弱堿性化合物，我們可以預(yù)測其在口服吸收中受胃酸pH變化的影響，并且可以通過五肽胃泌素預(yù)處理來改善這些化合物的口服吸收[6]。

圖7. pH對Compound 1和Compound 2溶解度的影響[6]

結(jié)語

通過系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，胃腸道pH的變化會影響化合物在體內(nèi)的溶出速率、溶解度、腸道通透性和藥物的釋放位置，從而影響化合物的吸收。犬作為口服給藥的實(shí)驗(yàn)動物有著顯著的優(yōu)勢，但其胃內(nèi)pH值波動范圍較大容易影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的均一性。

為了平衡胃內(nèi)pH值的波動范圍，可通過對空腹犬肌注五肽胃泌素，確保犬胃內(nèi)pH接近人類空腹?fàn)顟B(tài)水平，并保證不同犬之間胃內(nèi)pH水平的一致性，從而減少因胃酸變化而造成的影響。配合口服法莫替丁，可以高效完成化合物的臨床前篩選，幫助研究人員發(fā)現(xiàn)化合物的pH依賴性特征并積極應(yīng)對，減少對胃腸道pH的影響。

參考文獻(xiàn)：

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