日前，恒瑞醫(yī)藥和智翔金泰的IL-17A單抗同日獲批上市，再次激發(fā)了行業(yè)對(duì)自免藥物市場(chǎng)的廣泛關(guān)注和熱烈討論。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球約有0.09%～11.43%的人口患有銀屑病，銀屑病是全球最常見(jiàn)的慢性皮膚病之一。這種疾病的流行在不同地區(qū)和人群中表現(xiàn)出顯著差異。此外，銀屑病與各種其他疾病密切相關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和精神健康問(wèn)題。根據(jù)近期發(fā)表在Nature Communications的An observational and genetic investigation into the association between psoriasis and risk of malignancy研究結(jié)果顯示，銀屑病與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是與乳腺癌和肺癌存在因果關(guān)系。在基因?qū)用?，該研究揭示了銀屑病相關(guān)基因的表達(dá)與癌癥發(fā)生的潛在分子機(jī)制，特別是在ERAP1等基因的作用下，可能涉及免疫反應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)通路等多個(gè)過(guò)程。這表明銀屑病患者的慢性炎癥和免疫功能失調(diào)可能在癌癥發(fā)生中扮演重要角色。這一發(fā)現(xiàn)為臨床上銀屑病患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)管理提供了重要依據(jù)。

目前臨床亟需皮損清除率高、起效快、療效持久且安全性高的治療新手段。隨著生物制劑不斷深入研發(fā)和廣泛應(yīng)用于臨床，為銀屑病患者不斷帶來(lái)新的希望，本文針對(duì)銀屑病生物制劑的市場(chǎng)規(guī)模、臨床管線及臨床試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)行了梳理。

1、銀屑病共病疾病種類

銀屑病是一種由遺傳、免疫及感染等多種因素誘發(fā)的慢性自身免疫性皮膚疾病、俗稱“牛皮蘚”，病程較長(zhǎng)且易復(fù)發(fā)?！躲y屑病治療靶點(diǎn)及其藥物研發(fā)進(jìn)展》提及該病在性別間發(fā)病率無(wú)異且遺傳為最重要的因素之一，約1/3的銀屑病患者患有家族史，環(huán)境因素如壓力、創(chuàng)傷、干擾等可能導(dǎo)致或加重疾病的發(fā)生。銀屑病主要特征是皮膚上出現(xiàn)凸起的紅色斑塊，上面覆蓋著銀色的鱗屑，其組織學(xué)特征包括皮膚表層厚度增加、皮膚真皮內(nèi)血管增生以及真皮內(nèi)存在炎癥細(xì)胞。

《銀屑病發(fā)病機(jī)制及藥物調(diào)控研究進(jìn)展》中指出國(guó)內(nèi)銀屑病發(fā)病率約為0.4%，歐美國(guó)家發(fā)病率更高達(dá)2-3%，且呈一定上升機(jī)制。一項(xiàng)超過(guò)12 000例患者的全國(guó)性調(diào)研報(bào)告顯示，我國(guó)輕、中、重度銀屑病患者分別占總患者的42.7%、40.6%及16.7%，表明我國(guó)銀屑病患者大多為輕、中度。

銀屑病不僅是一種皮膚病，還與多種合并癥發(fā)生相關(guān)，如銀屑病關(guān)節(jié)炎(PSA)、代謝綜合征、心血管疾病和精神疾病。

銀屑病共病疾病種類

多種免疫細(xì)胞和炎性因子參與了銀屑病的發(fā)生發(fā)展，主要涉及各種效應(yīng)T細(xì)胞，如Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞及γδT細(xì)胞，其中最重要的是Th17細(xì)胞。這些效應(yīng)T細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-22、腫瘤壞死因子（TNF）-a及γ干擾素等，作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)趨化因子產(chǎn)生。在這些炎性因子和趨化因子的作用下，角質(zhì)形成細(xì)胞活化、增殖并分泌多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致了銀屑病的發(fā)生發(fā)展。

銀屑病中T細(xì)胞的不同亞型和主要釋放的細(xì)胞因子

2、全球銀屑病生物制劑研發(fā)進(jìn)展

目前銀屑病是不可根治性疾病，選擇適合患者的治療藥物和方法，對(duì)控制病情、減少共病、維持長(zhǎng)期療效、全面提高患者生活質(zhì)量十分重要。考慮到銀屑病的復(fù)雜性，治療方案應(yīng)根據(jù)患者病情個(gè)體化制訂，輕度以外用治療為主，中重度應(yīng)系統(tǒng)治療，對(duì)于傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物治療效果欠佳的患者可選擇生物制劑或小分子藥物治療。

銀屑病的傳統(tǒng)外用治療藥物包括：維生素D3衍生物、糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、角質(zhì)促成劑及地蒽酚等。盡管現(xiàn)有的外用藥物大部分具有一定的療效，但療效有限，且有一定的不良反應(yīng)，疾病易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期使用患者依從性欠佳。

銀屑病傳統(tǒng)治療藥物

生物制劑在治療該疾病方面起著重要作用。目前生物制劑在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥均為中重度斑塊狀銀屑病，當(dāng)患者病情需要接受系統(tǒng)治療時(shí)，特別是接受光療或傳統(tǒng)系統(tǒng)治療無(wú)效、失效或無(wú)法耐受且生物質(zhì)量受到明顯影響時(shí)，可考慮使用生物制劑。

國(guó)內(nèi)銀屑病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2025年超過(guò)20億元，生物制劑用藥占比逐年提升。據(jù)沙利文數(shù)據(jù)中國(guó)銀眉病藥物市場(chǎng)由2018年6.04億美元快速增長(zhǎng)至2022年14.36億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為24.2%，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到32.55億美元，2022年至2025年復(fù)合年增長(zhǎng)率為31.4%。

國(guó)內(nèi)銀屑病市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)主要?dú)w因于銀屑病藥物市場(chǎng)生物制劑滲透率提升，2022年生物制劑用藥規(guī)模占整體銀屑病藥物規(guī)模約43.4%，預(yù)計(jì)2030年將上升至56.8%。

全球代表性銀屑病生物制劑銷售額（億美元）

目前，全球已上市的銀屑病生物制劑共有22款銀屑病生物制劑獲批上市，處于申請(qǐng)上市階段的共1個(gè)，進(jìn)入臨床階段的共38個(gè)（3期10個(gè)，2/3期1個(gè)，2期13個(gè)，1/2期1個(gè)，1期13個(gè)），共涉及15個(gè)靶點(diǎn)，其中IL17A布局管線最多且進(jìn)展最快，主要?jiǎng)┬蜑樽⑸鋭?/span>

銀屑病生物制劑臨床研發(fā)管線

近期銀屑病生物制劑臨床試驗(yàn)登記更新：

HB0017：臨床3期入組完成

截止2024年8月23日，華奧泰（華博生物母公司）自主研發(fā)的HB0017注射液關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)，已圓滿完成全部受試者入組工作。HB0017是華奧泰自主研發(fā)的以白介素-17A（IL-17A）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，擬用于治療中重度斑塊狀銀屑病及其他自身免疫疾病。

此前，HB0017已完成2項(xiàng)I期臨床研究和1項(xiàng)II期臨床研究。研究數(shù)據(jù)表明，HB0017注射液在治療斑塊狀銀屑病方面顯示出積極的療效和良好的安全性?；谶@些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，華奧泰快速推進(jìn)III期臨床試驗(yàn)。

本次III期臨床試驗(yàn)由北京大學(xué)人民醫(yī)院張建中教授和周城教授牽頭，得到了全國(guó)超過(guò)40家研究中心的研究者和患者的積極響應(yīng)，全國(guó)共入組408例受試者。這些患者的數(shù)據(jù)將為HB0017的有效性和安全性提供關(guān)鍵證據(jù)。試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2025年完成全部訪視。

依奇珠單抗 | 替爾泊肽：3期尚未招募

2024年8月20日，根據(jù)彭博社獨(dú)家報(bào)道，禮來(lái)正利用其在肥胖癥治療方面的巨大成功，將其GLP-1藥物 Zepbound 進(jìn)軍另一個(gè)利潤(rùn)豐厚的自免領(lǐng)域。該公司將開(kāi)始招募臨床試驗(yàn)人員，測(cè)試其熱門減肥藥 Zepbound 與銀屑病藥物 Taltz 的聯(lián)合用藥效果，看看這種組合是否能提高療效。

GLP-1受體激動(dòng)劑Zepbound 已被證明可以減輕糖尿病和肥胖患者的炎癥。觀察性研究和病例報(bào)告甚至將這些藥物與銀屑病等自身免疫性疾病的改善聯(lián)系起來(lái)，但迄今為止還沒(méi)有任何大型臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這一理論。

禮來(lái)已經(jīng)銷售多種治療關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等炎癥的藥物，其中包括 Taltz，該藥物將在未來(lái)幾年失去關(guān)鍵的專利保護(hù)。自免潛在的回報(bào)十分誘人。艾伯維的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病的藥物Humira直到最近還是全球最暢銷的藥物。

上周，禮來(lái)以 32 億美元收購(gòu)了位于馬薩諸塞州沃爾瑟姆的 Morphic Therapeutic，獲得了一種用于治療炎癥性腸病的實(shí)驗(yàn)性藥物，Skovronsky 認(rèn)為這種藥物與 Omvoh 結(jié)合使用效果很好。該公司去年還斥資 24 億美元收購(gòu)了口服銀屑病療法開(kāi)發(fā)商 Dice Therapeutics。