由于大部分候選化合物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutical Classification System,BCS)中屬于BCSⅡ類、BCSⅣ類，其低水溶性增加了其作為藥物開(kāi)發(fā)的難度。低水溶性或低溶出率可導(dǎo)致藥物生物利用度低，嚴(yán)重影響藥物臨床藥效的發(fā)揮，為了應(yīng)對(duì)這一趨勢(shì)，評(píng)估提高口服生物利用度的方法已經(jīng)在制劑開(kāi)發(fā)計(jì)劃的早期成為常規(guī)流程。在此背景下，無(wú)定型固體分散體 (ASDs) 已成為提高生物利用度的首選技術(shù)之一。

無(wú)定型藥物處于高表面自由能的無(wú)定形態(tài)，在儲(chǔ)存過(guò)程和溶出過(guò)程中易于向結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變從而喪失相應(yīng)制劑優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在正常制藥過(guò)程中，也可能有意或無(wú)意形成無(wú)定型雜質(zhì)，但這些無(wú)定型特性也可能產(chǎn)生不利的影響。因此，針對(duì)無(wú)定型物質(zhì)的研究是十分必要的：通過(guò)控制無(wú)定型的形成，以保證藥物的最終成品性質(zhì)。

無(wú)定型藥物特性

因?yàn)闊o(wú)定型藥物固態(tài)的特征在于缺少組成分子的長(zhǎng)短有序性，所以得到的固體分散體系通常傾向于不均一性。無(wú)定型固體的結(jié)構(gòu)不均一性源于結(jié)構(gòu)的不均一和樣品在制備、后續(xù)處理和儲(chǔ)存過(guò)程中成分的可能變化。顯然，分子內(nèi)和分子間的相互作用都存在于這些系統(tǒng)中，這導(dǎo)致了一個(gè)高度復(fù)雜的表征系統(tǒng)。

對(duì)于無(wú)定型更重要的一點(diǎn)是，當(dāng)固體藥物存在多種無(wú)定型形式時(shí)，不同無(wú)定型形式會(huì)表現(xiàn)出顯著差異。特別是在對(duì)同一種化合物采用不同的無(wú)定型制備技術(shù)時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生不同的無(wú)定型，不同的無(wú)定型性質(zhì)差異可能體現(xiàn)在吸濕性、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、重結(jié)晶趨勢(shì)以及整體穩(wěn)定性等。因此，在進(jìn)行無(wú)定型藥物研發(fā)時(shí)，還需要對(duì)存在多種無(wú)定型形式的藥物進(jìn)行晶型分析。

無(wú)定型的定性與定量分析相比于晶型要相對(duì)復(fù)雜，特別是API占比低的情況下，取決于化合物的性質(zhì)和特定技術(shù)對(duì)化合物的敏感性。復(fù)雜制劑中結(jié)晶和無(wú)定型形式的混合物（特別是含有無(wú)定型賦形劑）的結(jié)晶度的定量可能無(wú)法用普通技術(shù)來(lái)完成。

無(wú)定型表征技術(shù)

與表征結(jié)晶態(tài)物質(zhì)的方法不同，無(wú)定型更強(qiáng)調(diào)結(jié)構(gòu)的流動(dòng)性和變化，通過(guò)衍射和光譜方法對(duì)結(jié)晶物質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析不完全適用于無(wú)定型結(jié)構(gòu)。由于結(jié)晶形式和無(wú)定型之間的相似性，同時(shí)鑒于固體分散體的多樣性及其復(fù)雜性，推薦使用組合分析技術(shù)來(lái)對(duì)無(wú)定型進(jìn)行分析，進(jìn)而獲得無(wú)定型形式的完整表征。

使用粉末X射線衍射法（PXRD）測(cè)定物質(zhì)形態(tài)時(shí)，結(jié)晶態(tài)物質(zhì)的PXRD圖譜呈銳峰，無(wú)定型態(tài)物質(zhì)PXRD圖譜呈彌散峰。若判斷兩個(gè)無(wú)定型態(tài)樣品的狀態(tài)一致時(shí)，應(yīng)滿足彌散衍射峰幾何拓?fù)湫螤钔耆恢隆５牵瑹o(wú)定型PXRD圖譜中彌散衍射峰幾何拓?fù)湫螤顭o(wú)法直接分辨，需要通過(guò)PDF技術(shù)（Atomic Pairwise Distribution Function Analysis）進(jìn)行變換來(lái)進(jìn)行分析。

沙奎那韋樣品的粉末X射線衍射圖譜

沙奎那韋樣品的粉末X射線衍射PDF圖譜

水蒸氣吸附法與其他技術(shù)如差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜和核磁共振結(jié)合時(shí)，它可以提供無(wú)定型分子水平屬性的各種信息，如表面性質(zhì)、非晶化程度、相變、玻璃化轉(zhuǎn)變和結(jié)晶的臨界相對(duì)濕度以及新制備和老化材料的物理穩(wěn)定性等較全面的信息。

在工業(yè)生產(chǎn)中，化合物表面可能會(huì)形成一些少量的結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而成為無(wú)定型。常規(guī)儀器比較難以測(cè)量到這種少量的無(wú)定型。即使少量的結(jié)晶也會(huì)影響無(wú)定型的表征，極可能影響到后期的藥物生產(chǎn)和儲(chǔ)存時(shí)的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致整個(gè)開(kāi)發(fā)失敗。因此，針對(duì)無(wú)定型產(chǎn)品，必須確定制備的無(wú)定型形式的相對(duì)含量，同時(shí)重要的是要有一個(gè)好的分析工具來(lái)監(jiān)測(cè)樣品的結(jié)晶度。目前實(shí)驗(yàn)室中常用的技術(shù)是根據(jù)晶相和非晶相之間物理化學(xué)性質(zhì)的差異來(lái)量化結(jié)晶度。

結(jié)語(yǔ)

在正常的制藥過(guò)程中，也可能有意或無(wú)意形成無(wú)定型雜質(zhì)，這些無(wú)定型特性可能會(huì)產(chǎn)生不利的影響。研究人員應(yīng)注重對(duì)于這類少量或微量無(wú)定型的研究，確保產(chǎn)品最終質(zhì)量。此外，藥物研發(fā)中大量藥物水溶性差給了研發(fā)人員很大挑戰(zhàn)，因此，無(wú)定型藥物（固態(tài)分散體）的研究提供了一種可行方案。針對(duì)無(wú)定型藥物固體的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)，有可能通過(guò)克服物理穩(wěn)定性和大規(guī)模制造工藝等技術(shù)挑戰(zhàn)，充分利用無(wú)定型來(lái)提高難溶性藥物的口服生物利用度。

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