3D打印技術(shù)憑借其極高的適用性和眾多優(yōu)勢對制藥行業(yè)產(chǎn)生了重大影響。已有研究表明3D打印藥物釋放速率受多種因素影響，但缺少對其總結(jié)性的概括。本文通過收集國內(nèi)外關(guān)于3D打印藥物中影響藥物釋放速率因素的文獻，探究填充密度、打印方式、幾何形狀、聚合物種類、片劑表面積等因素對藥物釋放速率的影響并探討其釋藥機制。研究表明填充密度、孔隙率和片劑幾何參數(shù)等因素會產(chǎn)生相互影響，直接或間接影響3D打印藥物釋放速率。運用不同3D打印技術(shù)、打印參數(shù)、印刷配方和聚合物種類可以對藥物釋放起到控速作用。本文對影響3D打印藥物釋放速率的因素進行綜述，為優(yōu)化藥物釋放速率提供一定參考。

關(guān)鍵詞

3D打印；藥物釋放速率；釋藥機制；幾何形狀；填充密度；聚合物種類

3D打印技術(shù)作為一種新興的增材制造技術(shù)，是以數(shù)字模型文件為基礎，運用金屬、塑料和陶瓷等可黏合材料，通過3D打印機逐層打印的方式構(gòu)造物體的一種快速成型技術(shù)，又可稱為快速成型（rapid prototyping，RP）技術(shù)、固體自由成型（solid freeform fabrication，SFF）技術(shù)或增材制造（additive manufac?turing，AM）技術(shù)[1-2]。3D打印技術(shù)的發(fā)展歷史可以追溯到1940年[3]。1981年，名古屋市工業(yè)研究所首次使用AM技術(shù)，為3D打印技術(shù)的快速發(fā)展奠定了基礎[4]。1986年，Charles發(fā)明了立體平版印刷（stereo lithography apparatus，SLA）技術(shù)[5]。同年，Deckard[6]申請了選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering，SLS）技術(shù)的專利，并在1989年獲得了該技術(shù)的授權(quán)專利。1988年Crump[7]發(fā)明了熔融沉積造型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）技術(shù)，是目前應用最廣泛的3D打印技術(shù)。如今，3D打印技術(shù)已經(jīng)廣泛運用到了工業(yè)設計、航空、史學研發(fā)、醫(yī)療衛(wèi)生、建筑規(guī)劃等領(lǐng)域。在制藥領(lǐng)域中運用到的3D打印技術(shù)包括：噴墨印刷（three dimensional printing，3DP）技術(shù)、SLS技術(shù)、FDM技術(shù)、SLA技術(shù)等[8]。與傳統(tǒng)制藥技術(shù)相比，3D打印藥物具有靈活給藥、個性化定制等優(yōu)勢。3D打印技術(shù)可以通過改變藥物的幾何形狀、填充密度，聚合物的種類，或者運用不同的打印技術(shù)、印刷配方和打印參數(shù)等方法有效地控制藥物釋放動力學[9]。本文就3D打印藥物中影響藥物釋放速率的主要因素進行概述，為制備不同藥物釋放速率的3D打印藥物提供指導與借鑒。

1、3D打印藥物中影響藥物釋放的因素

1.1 藥物填充密度

藥物填充密度作為影響3D打印藥物釋放速率的重要參數(shù)，其對藥物釋放速率的影響與片劑的孔隙率、表面積（surface area，SA）的關(guān)系密不可分[10]。

Verstraete等[11]采用熱塑性聚氨酯為原料制備高載藥量片劑，通過改變片劑的孔隙率調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明3D打印片具有更高的基質(zhì)孔隙率和更低的填充密度，可增強藥物的滲透力和溶解率，從而促進釋藥速率。Fanous等[10]采用FDM技術(shù)制備苯芴醇片，通過改變片劑的填充密度調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明降低填充密度使片劑孔隙率和SA增大，可增加水的滲透和吸入量，從而促進釋藥速率。Palekar等[12]采用FDM技術(shù)制備巴氯芬制劑，通過改變片劑的填充密度調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明降低片劑填充密度可以提高水的滲透率、加快藥物崩解，從而促進釋藥速率。

以上研究表明，填充密度相對低的片劑，藥物釋放速率會提高。通過降低片劑填充密度、增大片劑孔隙率與SA、提高藥物和水的滲透力、加快藥物崩解來提高釋藥速率。

1.2 幾何形狀

3D打印技術(shù)是目前唯一適用于精確制造特定形狀片劑的方法。不同的幾何參數(shù)會影響藥物的釋放速率。

Gökçe等[13]采用相同材料制備2種不同形狀的甲硝唑親脂性骨架片———圓柱體片劑和六角體片劑，實驗表明六角體片劑獲得的Higuchi動力學常數(shù)高于圓柱體片劑。Goyanes等[14]通過溶出實驗得出幾何形狀在控制藥物釋放曲線中有著重要的作用，在制劑SA相同的情況下，藥物釋放率為：金字塔>環(huán)面>立方體>球體和圓柱體，其與片劑的表面積/體積（surface area/volume，SA/V）的實驗結(jié)果相符合。

不同的幾何形狀對藥物的SA/V也有影響，可以調(diào)節(jié)藥物釋放速率。Khaled等[15]用單一糊狀配方制備不同形狀的片劑。實驗表明藥物幾何形狀影響藥物的釋放速率，藥物釋放依賴于SA/V和SA。SA/V和SA越大的片劑，藥物釋放速率越快。Obeid等[16]研究發(fā)現(xiàn)SA越大，藥物釋放速率越快。為了進一步評估SA/V對藥物釋放的影響，制備了具有不同孔數(shù)（1~4）、填充密度為20%并且僅使用鋸齒形填充圖案的片劑，通過釋放曲線發(fā)現(xiàn)SA/V越大，藥物釋放越快。

以上研究表明，幾何形狀對藥物釋放速率的影響依賴于SA/V的數(shù)值，SA/V越大，藥物和溶劑接觸面積越大，藥物崩解加快，進而促進釋藥速率。

1.3 聚合物

聚合物與藥物相互作用，并賦予固體劑型獨特的特性。聚合物在制藥領(lǐng)域具有多功能性，不同的聚合物在藥物的釋放中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。在3D打印制藥領(lǐng)域，聚合物共混物可以使打印更容易。聚合物組成的配方能夠增加藥物的溶解度。

Tagami等[18]制備以水溶性的聚乙烯醇（polyvi?nyl alcohol，PVA）和水不溶性的聚乳酸為原料的3D打印藥物，探究不同裝載方式對藥物釋放速率的影響。實驗分別用12種裝載方式調(diào)節(jié)藥物釋放速率，實驗表明在相同的實驗時間內(nèi)，不同裝載方式制備的藥物釋放速率各不相同。Tagami等[19]采用以PVA為原料制備的3D打印栓劑殼來裝載藥物，實驗表明3D打印的PVA外殼可以使藥物釋放時間滯后，從而調(diào)節(jié)藥物釋放速率。Raje等[20]用2?乙基?四惡唑啉（2?ethyl?tetra?oxazoline，PETOx）聚合物分別制備了低溶?高水溶性氫溴酸右美沙芬藥物和高溶?低水溶性氫氯噻嗪藥物的載藥絲，并對其釋放速率進行了表征。實驗表明PETOx是一種很有前途的聚合物，可提高以FDM技術(shù)打印藥物的溶解速率。Alhijjaj等[21]實驗表明具有不同聚合物共混合物的藥物有明顯不同的分解行為，在相同的實驗時間內(nèi)，不同的聚合物材料藥物釋放速率為：水晶非洛地平>聚乙烯（CME）>羧甲淀粉鈉（CMS）>（CMV）。

以上研究表明，加入不同聚合物共混物能夠調(diào)節(jié)藥物釋放速率，且改變結(jié)果各不相同。因此，改變不同的聚合物種類是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要參數(shù)之一。

1.4 3D打印技術(shù)

1.4.1 FDM技術(shù)

FDM技術(shù)是將熱塑性聚合物絲材加熱熔融后，按預定加工軌跡，在打印平臺上逐層堆疊、固化制備實體物品。該項技術(shù)通過構(gòu)建各種復雜模型調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。

李志勝等[22]采用FDM技術(shù)制備包含2種藥物的具有2個獨立隔室的橢圓形片劑。實驗表明PVA外殼能限制水分滲入片劑的內(nèi)部，藥物溶出量少，從而減緩釋藥速率。開地爾婭等[23]采用FDM技術(shù)打印制劑外殼，并結(jié)合填充藥物粉末制備茶堿速釋片劑。實驗表明采用圓柱形片劑加厚制作4層頂面可以提高釋藥速率。

以上研究表明，F(xiàn)DM技術(shù)能控制釋藥速率，實現(xiàn)個性化精準治療。但是，F(xiàn)DM技術(shù)也存在熔融耗材堵塞打印機噴嘴、不適用于熱敏性藥物等問題。

1.4.2 SLA技術(shù)

SLA技術(shù)是采用紫外光束照射液態(tài)樹脂發(fā)生逐層固化，使單體或低聚物發(fā)生聚合，從而形成分子結(jié)構(gòu)較為致密的三維實體。該項技術(shù)通過改變光交聯(lián)單體的比例調(diào)節(jié)藥物釋放速率。

Wang等[24]采用SLA技術(shù)制備對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）和4?氨基水楊酸，通過改變配方中聚乙二醇（二醇）二丙烯酸酯[polyethylene glycol（glycol）diacrylate，PEGDA]與聚乙二醇的比例調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明較高的PEGDA比例會減緩藥物釋放速率，較低的PEGDA比例會提高藥物釋放速率。Healy等[25]采用SLA技術(shù)制備APAP和阿司匹林藥物的片劑，通過改變配方中聚己內(nèi)酯三醇[poly（caprolactone）triol，PCL Triol]與PEGDA的比例調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明較高的PCL Triol比例會減緩藥物釋放速率。

以上研究表明，SLA技術(shù)可制備不同載藥量和釋藥速率的個性化制劑，減少給藥次數(shù)，提高療效。與FDM技術(shù)相比，SLA技術(shù)減少了藥物降解的時間，可以生產(chǎn)含有熱敏性藥物的片劑。同時，高精度的SLA打印技術(shù)可制備出具有復雜結(jié)構(gòu)的遞藥系統(tǒng)，提供個性化治療。

1.4.3 SLS技術(shù)

SLS技術(shù)是利用激光束選擇性燒結(jié)粉末材料堆積成型。該項技術(shù)通過改變各項打印參數(shù)有效調(diào)節(jié)藥物釋放速率。

徐瑩瑩[26]采用SLS技術(shù)制備難溶性藥物布洛芬速釋片，通過改變側(cè)壁燒結(jié)厚度調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明頂部和底部的燒結(jié)厚度不變，側(cè)壁燒結(jié)厚度越厚，藥物釋放速率越慢。Fina等[27]采用SLS技術(shù)制作具有加速藥物釋放特性的口腔崩解片，通過改變激光掃描速率調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明在羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮制劑中，運用逐層堆積的方法可以制備松散粉末顆粒和多孔結(jié)構(gòu)，加速藥物釋放速率，提高生物利用度和吸收率。

以上研究表明，SLS技術(shù)可制備不同釋藥速率的藥物，顯著提高兒童、老人、殘疾患者等脆弱人群的治療依從性。同時，SLS技術(shù)打印材料豐富、無毒、易于儲存且成本較低。但SLS技術(shù)也存在打印速率慢、精度低、不能同時使用多種材料進行打印且限制使用著色劑等問題。

1.5 打印參數(shù)

藥物的釋放速率與3D打印參數(shù)密切相關(guān)，其中打印速度、片劑層厚度和打印路徑是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的關(guān)鍵參數(shù)。

Sharma等[28]通過浸漬法制備了負載容量為59.01%的熒光素負載PVA燈絲，通過改變打印速度、填充密度和層厚度調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明通過增加片劑層厚度，使片劑表面粗糙度和SA增加，從而提高釋藥速率。且片劑的填充密度越大，藥物釋放速率越快。另外，隨著打印速度的增加，藥物釋放速率呈現(xiàn)先減慢后加快的狀態(tài)。李永圓等[29]采用FDM技術(shù)制備以PVA和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為原料的新型銀杏葉酮酯片（3D?GBE50），通過改變打印路徑、層厚度、填充密度調(diào)節(jié)藥物釋放速率。實驗表明控制層厚度和填充密度相同的情況下，不同片劑打印路徑藥物釋放率為：之字形>市售3D?GBE50片劑>同心圓>網(wǎng)格狀。控制片劑打印路徑和填充密度相同的情況下，片劑層厚度越高，藥物釋放速率越快。控制片劑打印路徑和層厚度相同的情況下，填充密度越低，藥物釋放速率越快。

以上研究表明，3D打印參數(shù)是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要參數(shù)之一。改變片劑層厚度，控制不同打印速度和打印路徑都可以調(diào)節(jié)藥物釋放速率。

2、總結(jié)

在高速發(fā)展的現(xiàn)代社會，傳統(tǒng)的藥物生產(chǎn)方法已經(jīng)不能滿足患者日益增長的需求，3D打印技術(shù)的出現(xiàn)為藥物的組合、釋放、靶向治療提供了無限可能。3D打印技術(shù)與傳統(tǒng)制劑技術(shù)相比，不用改變制劑成分配方，只需改變打印方法或填充密度等參數(shù)，就可以改變藥物釋藥速率[5]。

3D打印藥物在制藥行業(yè)具有巨大潛力：①3D打印技術(shù)可以通過改變藥物幾何形狀、聚合物種類等特征調(diào)節(jié)藥物釋放速率、位置、方式和時間，對靶點做到精準按需給藥，為許多疾病的治療提供了新思路[30]。②3D打印技術(shù)也對優(yōu)化藥物的藥動學特征產(chǎn)生積極影響，根據(jù)患者疾病特征設計個性化組合藥物，實現(xiàn)將不同藥動學的藥物設計成單一劑型，簡化給藥方案，提高療效和患者依從率[31]。③3D打印技術(shù)可以根據(jù)不同患者的偏好，通過改變藥物外觀、形狀、尺寸，增強藥物的適口性和吞咽性，以滿足不同受眾人群的需求[32]。④與傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝相比，3D打印技術(shù)可以結(jié)合人工智能等新興技術(shù)，促進早期臨床研究，簡化配方開發(fā)，提高治療方案的有效性和配方的安全性，簡化藥物生產(chǎn)過程，控制藥物產(chǎn)品質(zhì)量，降低藥物生產(chǎn)成本[15，30]。

但是，3D打印技術(shù)也面臨以下幾大挑戰(zhàn)：①適合3D打印的材料不多，選擇的打印材料需考慮是否與3D打印技術(shù)兼容，是否可生物降解以及其物理、化學性質(zhì)是否穩(wěn)定[33-35]。②運用加熱、擠壓或融合的制備工藝打印藥物的過程中，可能會排放有毒氣體刺激人體呼吸系統(tǒng)和皮膚，因此，還需考慮其使用安全性[36]。③現(xiàn)有3D打印技術(shù)還無法滿足精確打印藥物的要求，存在分辨率低、噴嘴堵塞等技術(shù)問題，會對打印的藥物質(zhì)量產(chǎn)生影響[33-35]。④現(xiàn)有的高成本使3D打印藥物還無法進行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。同時，缺乏完善法律法規(guī)的制約和有效的市場監(jiān)督管理，還會出現(xiàn)不符合質(zhì)量標準的假藥，存在安全隱患[36]。

本綜述只論述了部分影響3D打印藥物釋放速率的因素，仍有許多未知的影響因素亟待研究，且3D打印技術(shù)仍有局限性。但相信隨著研發(fā)人員對藥物釋放機制的深入研究以及3D打印技術(shù)的改進成熟，其在制藥領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V闊的前景。

來源：詳見《中國新藥雜志》2024年 第33卷第6期