本文我們重讀了CDE電子期刊，主要內容是變更后的穩定性研究用樣品的批次選擇。申請人應參考技術指導原則評估變更的分類級別，參考其中的研究要求，選擇代表性樣品和批次數，用于支持變更后的穩定性研究。

變更后補充申請的產品穩定性一般采用1-3批商業化規模樣品進行3-6個月加速實驗和長期實驗考慮，并與變更前三批商業化規模樣品穩定性情況進行比較。穩定性實驗產品具體批次和考察時間需根據變更對產品質量的影響程度、產品的穩定性情況綜合確定，對于結果提示產品穩定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。

變更后穩定性樣品采用幾批，考察時間是3個月，6個月，還是更長？總體上考慮產品穩定性情況，采用1-3批，不必均采用3批。不穩定的樣品則需要增加考察批次并延長加速及長期條件考察。

EMA/FDA對于變更后產品穩定性考察采用商業化規模或至少中試規模進行，并與變更前穩定性結果對比，對于實驗批次提出了不同要求。對于微小變更，一般不需要穩定性考察，對于中等和重大變更，需要根據具體的產品穩定性情況來考察。以處方變更為例，對普通口服制劑和溶液劑的重大變更，如果原料藥性質穩定，EMA建議采用2批產品進行6個月加速和長期條件考察；對于緩釋、控釋等特殊制劑，如果原料藥性質不穩定，EMA要求提供變更后3批6個月的長期和加速實驗。

在2021年發布的已上市化學藥品變更技術指南中有兩個小章節提到了上市后變更研究樣品和穩定性研究的考慮，如下所述。

(三)關于研究用樣品的考慮

已上市化學藥品藥學變更發生在藥品獲準上市后的生產階段，變更研究驗證建議采用商業化生產規模樣品，如采用中試規模樣品，應提供充分的依據。

在對變更后藥品進行研究時，各項研究(如處方研究、工藝研究 與驗證、相容性研究、密封性研究、溶出度比較研究、雜質譜比較研 究(包括致突變雜質、元素雜質等)、檢測方法學驗證、穩定性研究 等)應符合相關指導原則要求(包括已在國內實施的ICH指導原則)。 在進行藥學對比研究時，如果變更前的藥品是按照質量和療效與參比 制劑一致的技術要求批準上市的，可以考慮與變更前藥品進行藥學對 比研究。對于需要進行體內等效性研究的，通常建議選擇與參比制劑 進行對比研究。參比制劑應符合國家藥品監督管理局的相關要求。

(四)穩定性研究的考慮

在按照本指導原則中提出的相關要求進行穩定性研究時，應充分考慮研究工作和研究結果能否充分反映變更后藥品的穩定性變化情況，必要時需要增加研究批次或者延長研究時間。而對于部分變更， 在充分評估的基礎上，可能不需要針對變更進行穩定性研究。在按照本指導原則提供穩定性研究資料的同時，應承諾按照穩定性研究方案考察長期穩定性并在年報中進行報告。

參考文獻：

已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行），CDE，2021