如果您想確定您的醫(yī)療器械實際需要哪些測試。通過本文提供的信息和提示，您將能夠最大限度地減少不必要的工作和監(jiān)管風險，并避免在實踐中經常出現(xiàn)的許多問題。

 

1. EN ISO 18562 的實施問題

在實踐中，EN ISO 18562 系列標準的實施經常出現(xiàn)問題：

-許多制造商仍不了解該系列標準。還有一些人不知道該標準何時適用，與 ISO 10993 標準有何不同。

-新的釋放動力學方法，特別是 TTC/AET 方法，有時需要復雜的測試設計。

-測試通常成本很高。

-只有少數(shù)實驗室提供相關測試。

-標準的適用性并不總是很明確。

 

2. EN ISO 18562 的范圍

a) 與 EN ISO 10993 系列標準的區(qū)別

對于直接接觸患者的醫(yī)療器械，EN ISO 10993 系列標準 "醫(yī)療器械的生物評估"可用于評估生物相容性。

但是，如果醫(yī)療器械不直接接觸患者或以液體為媒介接觸患者，則不適用 EN ISO 10993。例如，與呼吸道有氣體接觸的醫(yī)療器械就屬于這種情況。

EN ISO 10993-1 在這里指的是特定產品標準。

EN ISO 10993-1, 5.1

For gas pathway device components with only indirect contact, device specific standards should be used to determine the relevant type of biocompatibility evaluations [see ISO 18562 (all parts)]."

通過查看以下定義，您可以輕松推斷出 EN ISO 18562 系列是否適用于您的產品：

EN ISO 18562, 3.5，定義Gas pathway

"interior surfaces, over which gases or liquids that can be inspired, in a medical device bounded by the ports through which gases or liquids enter and leave the medical device including the patient interface or the interior surfaces of enclosures that are in contact with gases or liquids that can be inspired"

b) 示例

為進一步明確標準范圍，EN ISO 18562-1 提供了幾個產品示例：

-治療用醫(yī)療器械

-Fan

-Respiratory gas monitors

-Anesthesia workstations

-Incubators

-氣體處理

-Nebulisers

-Humidifiers

-Breathing system filters

-Oxygen concentrators

-氣體傳輸

-Y-pieces

-Breathing tubes

-Masks

-Oxygen conservation equipment

-Low-pressure hoses

c) 進一步協(xié)助

盡管有定義和示例，但制造商和公告機構并不總是意見一致。因此，建議采用以下經驗法則：

如果患者通過該產品主動吸入空氣或氣體，則無論醫(yī)療器械的大小，ISO 18562 都適用。

注意！

如果 EN ISO 18562 適用于您的醫(yī)療器械，并且該醫(yī)療器械還與患者直接接觸，那么 EN ISO 10993 也必須考慮在內。不過，如果運氣好的話，一種標準的測試結果可以轉移到另一種標準中。您可以在文章中進一步了解如何做到這一點。

 

3. EN ISO 18562 系列標準

a) 概述

該系列標準的標題是 "醫(yī)療應用中呼吸氣體通路的生物兼容性評估"。它包括四個部分。

第1部分應被理解為總體性、框架性部分，并始終適用。

第 2 至第 4 部分涉及具體問題，并不適用于 ISO 18562 范圍內的每種醫(yī)療器械。

標準號	標準名	應用
ISO  18562-1	Assessment  and review within a risk management process	Always;  General remarks
ISO  18562-2	Testing  for Emissions of Particulate Matter	In the  case of possible suspended solids, e.g. due to product movements
ISO  18562-3	Tests  for Emissions of Volatile Organic Compounds (VOCs)	In the  case of possible volatile substances, e.g. certain plastics
ISO  18562-4	Tests  for leachable substances in condensates	In  case of possible condensates that can flow to the patient

b) EN ISO 18562-1：風險管理過程中的評估和測試

EN ISO 18562-1 首先描述了在生物相容性的規(guī)劃和評估中如何整合風險管理過程。這一過程應按照 EN ISO 14971 執(zhí)行。ISO 14971 和 TR ISO 24971 為風險效益評估提供了指導。

EN ISO 18562 系列標準的第一部分：

-傳達基本要求

-概述系列標準的其他部分、

-定義術語、

-提供測試選擇說明

-為如何規(guī)劃和評估生物相容性提供指導，以及

-關于如何處理釋放產品的詳細信息。

根據(jù) ISO 18562-1，在評估生物相容性時必須考慮以下幾點：

-材料

-添加劑

-加工過程中的雜質/殘留物

-使用過程中釋放的物質

-材料的分解產物和相互作用

這些要求再次清楚地表明，僅根據(jù)材料和數(shù)據(jù)表來評估生物相容性是不合適的，通常甚至是不可能的。

EN ISO 18562 還要求考慮可重復使用醫(yī)療器械中所有再加工步驟的影響。MDR 和 EN ISO 10993 也提出了這一要求。

c) EN ISO 18562-2：顆粒物排放測試

EN ISO 18562-2 包含有關懸浮固體測試的具體而全面的信息。您可以直接從標準規(guī)范中了解第二部分是否適用于您的產品：

EN ISO 18564-2, 5.2

"A simple component such as a connector with minimal area exposed to the patient breathing gas stream is very unlikely to need testing for particulate matter, while a mechanical medical device with moving parts such as a ventilator could well require thorough testing."

原則上，微粒（顆粒）的排放并不是指生產過程中產生的雜質，而是指醫(yī)療器械本身（其部件或附件）在運行過程中產生的、可進入氣流的顆粒。

EN ISO 18562-1, 3.10，定義Particulate Matter (PM), Particulates

"solid particles suspended in a gas"

在這種情況下，必須對 0.2 至 10 μg 之間的所有微粒進行定量。該標準根據(jù)顆粒大小規(guī)定了具體的限值：

Particle size [μm]	Maximum number of particles [μg/m3]
< 0.2	Standard not applicable  (nanoparticles)
0.2 to 2.5	12
2.5 to 10	150
> 10	Standard not applicable

尺寸小于 0.2 μm 的顆粒被視為納米顆粒。該規(guī)定不適用于它們；在此，您可以使用 ISO/TR 10993-22 "納米材料指南"作為指導。

d) EN ISO 18562-3：揮發(fā)性有機化合物 (VOC) 排放測試

適用范圍

對于通過呼吸氣體與患者接觸的醫(yī)療器械來說，氣體中揮發(fā)性物質的釋放起著重要作用。

不難理解，大量揮發(fā)性物質（如溶劑）會對患者造成傷害。因此，必須排除揮發(fā)性物質的釋放或證明其數(shù)量。

這些揮發(fā)性物質是有區(qū)別的：

-VOC：高揮發(fā)性化合物

-VVOC：極易揮發(fā)化合物

EN ISO 18562-1, 3.17，定義very volatile organic compound (VVOC)

"organic compound whose boiling point is in the range of 0 °C to 50 °C"

EN ISO 18562-1, 3.16，定義volatile organic compound (VOC)

"organic compound whose boiling point is in the range of 50 °C to 260 °C"

EN ISO 18562-3 只要求證明可能存在揮發(fā)性有機化合物。

但要注意：

EN ISO18562-1, 5.3

Some COMPETENT BODIES require the assessment of SVOC and VVOC emissions."

要求

許多物質都有毒理學限值，有助于評估釋放的揮發(fā)性物質。

必須采用所謂的 TTC 方法（毒理學關注閾值），以確保在進行分析時能夠檢測到一定數(shù)量以下的物質，并且也能檢測到這些物質。

EN ISO 18562-1, 3.12，定義threshold of toxicological concern (TTC)

"level of exposure for all chemicals, known or unknown, below which it is considered there is no appreciable risk to human health"

這樣，就可以確保無法再用分析方法檢測到的未知物質（因為含量太低）不再構成毒理學風險。

不過，由于較少量的臨界物質也會在較長時間內造成問題，因此 TTC 會隨著接觸時間的延長而不斷減少。因此，我們可以簡單地說

短時間內釋放出的大量物質與長時間接觸到病人的極少量物質一樣，都應引起高度重視。

不過，根據(jù)材料和揮發(fā)性物質的不同，所使用的 TTC 可能過高，無法做出可靠的毒理學說明。

因此，應盡可能降低定量限，并始終關注釋放出的所有物質。

exposure duration in days (d)	TTC [μg/d]
≤ 1	360
1–30	120
> 30	40

提示

測試設置和測試樣本的選擇是測試成功的關鍵。它們可確保您的醫(yī)療設備既不會被低估，也不會被不必要地高估。最好始終同時檢測 VVOC。根據(jù)實驗室的不同，這不會產生額外費用，而且還能彌補在揮發(fā)性物質問題上的所有技術差距。

e) EN ISO 18562-4：冷凝物中可浸出物質的檢測

如果冷凝物在氣體通道中形成并可能流回患者體內，則有必要檢查冷凝物中是否存在 "可浸出物"。為此，可以移除冷凝物或自行生產冷凝物（通過萃取）。

ISO 18562-1, 3.6，定義Leachables

"leachable substance chemical removed from a medical device by the action of water, other liquids or other gases (e.g. anesthetic agents or inhalational drugs) related to the use of the medical device EXAMPLE Additives, sterilant residues, process residues, degradation products, solvents, plasticizers, lubricants, catalysts, stabilizers, anti-oxidants, coloring agents, fillers and monomers, among others."

除有機成分外，冷凝物（取決于材料）還必須檢查是否含有可能的無機物質（如根據(jù) USP <233> 進行測試）。所有可能與冷凝液接觸的成分都會受到影響。

在這種情況下，還必須根據(jù) EN ISO 10993-5 進行細胞毒性測試。此外，您還必須注意實驗室的最佳選擇，以避免出現(xiàn)假陰性結果。

該標準建議根據(jù) ISO 10993-10 檢測冷凝液中的致敏物質。如果檢測到致敏物質，除了 EN ISO 18562 之外，還可以使用 EN ISO 10993-18/-17 的規(guī)范和幫助，例如計算 "安全邊際"。

提示

EN ISO 18562-1，5.4

"只有患者可能接觸到冷凝水的氣體通路部分才需要進行測試"。

 

4. 最大限度降低成本和工作量的六個技巧

以下技巧可幫助您降低測試成本和總體工作量。由于技術上的復雜性，我們對它們的表述非常簡潔。

技巧 1：做出最壞情況的選擇

您不必檢查整個產品系列。在選擇關鍵產品時，可利用以下特征：

-材料

-材料比率

-絕對表面尺寸

-膠水

-幾何形狀

不過，經驗表明，通常會有幾種最差情況的產品。此外，還要考慮測試裝置的任何最壞情況參數(shù)。例如，在測試揮發(fā)性有機化合物時必須使用最高環(huán)境溫度。

技巧 2：使用其他測試結果

如果您有最終清洗的檢測結果、EN ISO 10993 的檢測結果或供應商提供的檢測數(shù)據(jù)，您可以幸運地將這些結果轉移到其他檢測結果中。

尤其是揮發(fā)性物質的測試和可萃取物（冷凝物中的溶解物質）的問題，通常在 ISO 10993-18 的測試中已經有技術性的規(guī)定。特別是如果您已經對直接接觸病人的部件進行了測試。

您也可以通過檢查產品組合中的其他產品，對當前產品得出足夠的結論。這里絕對值得仔細研究。

提示

EN ISO 18562-1, 5.4

"If the medical device under evaluation has already been evaluated as tissue contacting according to ISO 10993-1, then leachable substances tests need not be performed in addition."

技巧 3：使用形式測試

檢查最終產品很困難嗎？那就使用型式檢驗。復雜的檢測設計會不必要地增加檢測成本。

EN ISO 18562-1, 3.15，定義Type Testing

"Testing on a representative sample of a Medical Device to determine whether the Medical Device as designed and manufactured can meet the requirements of this document"

技巧 4：避免更改

盡量避免對產品和生產過程進行不必要的改動。如果以下任何一項發(fā)生變化，您都需要重新評估生物相容性：

-配方

-顏色

-制備方法

-預期用途

-供應商

-生產

-膠水

技巧 5：監(jiān)控測試結果

許多制造商對這些 "新 "測試缺乏經驗。這尤其適用于評估：

-釋放物質和數(shù)量的可信度，以及

-檢測到這些物質時的毒理學影響。

從一開始就監(jiān)測與材料和產品相關的測試結果。通過檢測歷史記錄對釋放物質的可信度進行檢查和數(shù)量估算，可以節(jié)省大量的檢測費用。

技巧 6：準備應對公告機構的不明確要求

遺憾的是，我們曾多次發(fā)現(xiàn)，一些公告機構對 EN ISO 18562 的要求并不統(tǒng)一，甚至對相同的產品也是如此。這是令人遺憾的，但也是可以理解的，因為有許多特殊情況需要解釋。

因此，在 EN ISO 18562-1 第 4.5 章的要求方面要做好準備：

-正常狀態(tài)下，與有源機電或靜電部件接觸的氣體通道中的臭氧

-產生或濃縮無機氣體的氣體通道中的 CO 和 CO2

-與麻醉劑接觸的氣體通道中的可清洗物質，氣體可在正常狀態(tài)下進入

-與通過呼吸道輸送的物質（如可吸入藥物）接觸的氣體通路中的可浸出物質

 

5. 結論

EN ISO 18562 系列標準有助于證明醫(yī)療應用中呼吸氣體通路的生物相容性符合 MDR 的要求。

該標準包括四個部分。首先，查找該系列標準的適用部分。

您可以通過以下方法節(jié)省大量精力和成本：

-明智的最壞情況選擇

-轉移您在其他情況下生成的測試結果。