根據《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》、《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、USP665<plastic materials，components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmacheutical drug substances and products>、USP1665<characterization of plastic materials, components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products>、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》及《ICH Q3D 元素雜質指導原則》等相關要求，藥品的生產組件需要進行相容性研究。根據生產組件的材質及藥品生產過程中與組件接觸情況，生產組件包括：不銹鋼配液罐、管路、泵、變徑接頭、罐裝針頭、硅膠軟管、墊片等11種。生產組件相容性研究內容包括藥品及生產組件信息調研、提取試驗、安全性評估、浸出物研究。

相容性研究過程主要分為如下5個部分：

一、信息的收集評估

根據組件實際使用情況（接觸時間、接觸溫度、藥液性質、材料性質4個維度）、與產品相關的關鍵參數（如規格、日最大攝入量等），建立風險評估體系。初步確定11種組件等的風險等級。考慮到緩釋因子，重新評估風險等級。對有機可提取物進行研究。確定上述材料進行提取試驗，研究涉及有機化合物89種（主要包括硫化促進劑、多環芳烴類、塑化劑類、潤滑劑、硅氧烷、多環芳烴、亞硝胺類化合物等），并確定了相關化合物PDE值及安全閾值。

風險評估系統的建立

對于塑料類的生產組件，如硅膠管、墊片等按照USP<1665>和USP<665>進行風險評估。

從接觸時間、接觸溫度、藥液性質、材料性質4個維度進行評估，將生產接觸藥液的生產組件分別進行評分后進行統計，將不同的情況區分為高、中、低三個風險等級。

上述評估步驟得到的生產組件的風險維度，將使用緩解因子調整材料的表征水平。

相關化合物PDE值及安全閾值

有機可提取物的PDE值主要來源于毒理學數據，通過文獻或數據庫查到物質的NO(A)EL、LO(A)EL值以及修正因子F1~F5，根據下列公式進行計算。

其中BW為質量調整系數，ICH推薦的體重為50kg。

F1=種間差異不確定因子。F1=1，人類數據；F1=5，從大鼠外推至人類；F1=12，從小鼠外推至人類；F1=2，從狗外推至人類；F1=2.5，從家兔外推至人類；F1=3，從猴子外推至人類；F1=10，從其它動物外推至人類。

F2=人類種內差異，ICH規定取10。

F3=暴露時間推算時的不確定因子。F3=1，持續至少半個生命周期（嚙齒動物或家兔為1年，貓、狗和猴子為7年）的研究；F3=1，覆蓋整個器官形成階段的生殖研究；F3=2，對嚙齒動物持續6個月的研究，或對非嚙齒動物持續3.5年的研究；F3=5，對嚙齒動物持續3個月的研究，或對非嚙齒動物持續2年的研究；F3=10，更短期的研究。

F4=嚴重毒性的不確定因子，例如，非基因毒性致癌性，神經毒性或致畸性。在生殖毒性研究中，可以采用以下因子：F4=1，胎兒毒性伴隨母體毒性；F4=5，胎兒毒性，無母體毒性；F4=5，致畸性影響，伴隨母體毒性；F4=10，致畸性影響，無母體毒性。

F5=沒有NOEL值時的不確定因子。F5=1，使用NOEL；F5=1~5，使用NOAEL；F5=5~10，使用LOEL；F5=10，使用LOAEL。

二、提取試驗

采用50%乙醇溶液、藥液對生產組件進行提取試驗，對可提取物進行篩查。

根據《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》及樣品量，用提取溶劑浸泡不銹鋼管，使其內外表面積與提取溶劑體積比（cm2/ml）為1:1或盡可能接近。對于硅膠管，可提取多個管段，將樣品清洗干凈后，干燥，剪碎浸泡提取，以獲得分析所需的樣本量，使其質量與提取溶劑體積比（g/ml）為0.2:1或盡可能接近。

需分別將浸泡了不銹鋼管和硅膠管的提取液置于惰性二次容器中，以減少因滲透而造成的提取溶液的損失。在提取過程中，應以至少50rpm的速度振搖管道提取物，以確保所有管道表面都與提取溶劑接觸。萃取完成后，從容器取出提取液，測量其體積并收集溶液進行分析。當提取管道提取液時，有必要記錄添加到管道中的提取溶劑體積和從管道中收集的提取液的體積，因為提取過程中可能會發生溶液損失。如前所述，提取液損失過多（>20%）需要重新設計和重復提取。

三、安全性評估

對每個生產組件中提取有機物的最大值進行加和分析，結果與30%AET值比較。

由于藥液與各組件的相互累積作用，將各組件提取有機物最大值相加后與30%AET值做比較。如果各組件浸出量加和值小于30%AET值，認為該浸出物風險較低。如果各組件浸出量加和值大于30%AET值，需要對超出30%AET值的有機物進行研究，必要時列入質量標準。

根據提取試驗結果、提取比例，實際使用過程中生產組件與藥液接觸面積，推算每批藥品中單個組件可提取有機雜質的最高水平，對其進行安全性評估。對于硅膠管，計算公式如下：

式中：

X：表示生產系統中，單個組件可能浸出的最大量，單位：μg/批；

M1：表示提取試驗單個組件提取溶液中測定值，單位：μg/ml；

M0：表示提取試驗中空白對照溶液中測定值，單位：μg/ml；

V1：表示提取試驗中組件材料所使用提取溶劑的體積，單位：ml；

S0：表示提取試驗中組件材料與提取溶液接觸的提取面積或質量，單位：cm2；

S1：表示實際生產中每批次藥液與生產組件接觸最大面積或質量，單位：cm2/批。

對于墊片，計算公式如下：

X=M1×V1×N

X：表示生產系統中，單個組件可能浸出的最大量，單位：μg/批；

M1：表示提取試驗單個組件提取溶液中測定值，單位：μg/ml/個；

V1：表示提取試驗中組件材料所使用提取溶劑的體積，單位：ml；

N：表示生產系統中所使用的組件（墊片）數量，單位：個/批；

四、浸出物研究

對樣品中89種有機物的浸出量進行研究，結果與30%AET值比較。

對成品進行檢測，考察生產過程中組件與藥品的接觸后，關注物質是否浸出至藥品，以及含量水平是否符合限度要求。取正常生產的成品，對浸出物進行檢測。

樣品中89種有機物的浸出量均小于30%AET值。藥品的生產系統中有機物浸出的安全風險是可接受的。

五、結論

結合提取物結果和浸出物結果，說明藥品的生產組件具備良好的相容性。

參考文獻：

1.《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》

2.《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》

3.USP665<plastic materials，components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmacheutical drug substances and products>

4.USP1665<characterization of plastic materials, components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products>

5.《化學藥品與藥用彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》

6.ICH Q3D 《GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITTIES》

7.《中國藥典2020版》