問題1:常見IND申報(bào)時(shí)，要做劑量探索，劑量也沒有確定，藥物處于研發(fā)早期，為了節(jié)約研發(fā)經(jīng)費(fèi)、節(jié)約時(shí)間、避免浪費(fèi)，是不是可以采取靈活的制劑形式申報(bào)？
答：這個做法其實(shí)是國際通行的。最簡單的國際通行做法是國外申請人有直接拿原料藥裝膠囊。這種做法我們也是接受的。
各公司應(yīng)根據(jù)自己的研發(fā)成本和進(jìn)度考慮，是不是一定要這么做。如果原料藥直接裝膠囊，將來商業(yè)化時(shí)，肯定不是這么做，將來還得去做制劑，做完制劑和一些必要的一期臨床，還得去做一些必要的安全性實(shí)驗(yàn)橋接。如果確實(shí)趕時(shí)間進(jìn)度，你要打算這樣做，我們審評是不反對的。但公司研發(fā)策略是不是一定要這么干，所以大家自己去考慮這個問題。
問題2:美國申請時(shí)的驗(yàn)證批是可以上市銷售的。中國申請時(shí)的驗(yàn)證批，是否有類似的計(jì)劃？
答：這個是管理問題，需要有相關(guān)的管理部門來回答。
問題3:關(guān)于PPQ的問題，我們的藥物做全球同步申報(bào)，然后想加速上市。但我們這個驗(yàn)證批的方案已經(jīng)出來，驗(yàn)證的結(jié)果還沒有出來。根據(jù)最新的創(chuàng)新藥附條件批準(zhǔn)指導(dǎo)原則，可以先交這個驗(yàn)證方案，然后再交驗(yàn)證數(shù)據(jù)。想確認(rèn)一下這樣的操作現(xiàn)在是不是可以？如果這個是可以的話，注冊檢驗(yàn)的時(shí)候，又要求使用商業(yè)批，針對這種情況，怎么辦？
答：其實(shí)你第二個問題已經(jīng)給了你答案了，所以第一個問題我不給你明確的回答。
我們確實(shí)是鼓勵創(chuàng)新，但是鼓勵創(chuàng)新是在我們的程序上，在我們很多的工作機(jī)制上。注冊管理辦法其實(shí)有一些明確規(guī)定，咱們不管是國產(chǎn)或進(jìn)口都要按注冊管理辦的要求。
問題4:問一個新技術(shù)范疇的問題，連續(xù)化生產(chǎn)可能對于國際上來講是相對比較成熟的技術(shù)，對于創(chuàng)新藥的連續(xù)化生產(chǎn)，是否需要與審評中心進(jìn)行溝通？
答：首先我認(rèn)為連續(xù)化制造是不能叫很成熟，連續(xù)化制造是一個系統(tǒng)集成的多種高技術(shù)整合在一起的系統(tǒng)的技術(shù)。目前FDA可能批準(zhǔn)的，也就是不到十款這類藥吧。
基于目前的認(rèn)知，我不認(rèn)為說連續(xù)制造已經(jīng)發(fā)展到了像簡單的壓片這種技術(shù)成熟階段。我們知道，從物料進(jìn)料的開始。連續(xù)化制造就開始自動，天平要非常精密，因?yàn)椴恍枰偻ㄟ^人工稱量。天平需要把精密的數(shù)據(jù)及時(shí)反饋到系統(tǒng)中收集。
我們?nèi)ツ暝陂_專家會的時(shí)候，專家跟我們反映，這個天平能夠達(dá)到這個精度自動測定數(shù)據(jù)自動反饋的，這個天平還要從國外去購買。所以我想這個過程里面，涉及到非常多的系統(tǒng)反饋，它是一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)整合。所以我們強(qiáng)烈建議申請者來和我們溝通。今年Q13指南，關(guān)于連續(xù)制造，現(xiàn)在進(jìn)入IWG實(shí)施培訓(xùn)階段了。
問題5:關(guān)于吸入粉末制劑和無菌凍干制劑，它們關(guān)鍵臨床的生產(chǎn)地點(diǎn)和商業(yè)化的生產(chǎn)地點(diǎn)不一致，有什么要注意的問題？
答：針對吸入制劑，關(guān)鍵臨床批和商業(yè)化生產(chǎn)批的這個場地不一致。首先要進(jìn)行一個充分的評估，關(guān)鍵臨床批和商業(yè)批生產(chǎn)廠家不一致，對這個產(chǎn)品的質(zhì)量會產(chǎn)生哪些影響？包括這個無菌保障水平是不是都符合要求。原則上會建議在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)開始以后不再進(jìn)行這些變更。但如果確實(shí)需要進(jìn)行這個相關(guān)的變更，需要充分質(zhì)量對比研究，然后必要的時(shí)候，需要進(jìn)行一個體內(nèi)橋接研究。最后還是需要根據(jù)企業(yè)最終提交的資料來進(jìn)行一個綜合的判斷。吸入制劑本身是一個相對來說風(fēng)險(xiǎn)比較高的劑型，所以建議企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)的變更可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)變更的指南進(jìn)行相關(guān)的研究。
對于無菌注射和無菌凍干制劑，關(guān)注一下這個無菌保障水平是不是符合要求。變更前后，相關(guān)的研究是不是充分，然后無菌凍干，也需要按照常規(guī)的注射劑變更來進(jìn)行一個相關(guān)的處理。
補(bǔ)充一下，這里面主要還是要有一個風(fēng)險(xiǎn)評估的理念。剛剛提到的無菌注射和無菌凍干，是指簡單的這類制劑，而不是復(fù)雜的，如脂質(zhì)體制劑。簡單的制劑可能風(fēng)險(xiǎn)會小一些，但整體而言，相對于普通的制劑，吸入制劑這個風(fēng)險(xiǎn)還是比較大的，因?yàn)橥粋€企業(yè)，就是換了一個車間，所謂的工藝一樣，其實(shí)表面上看上去一樣，實(shí)際上到底一樣不一樣？需要結(jié)合兩個產(chǎn)地很多設(shè)備和操作因素去評估考慮。像吸入制劑產(chǎn)品，做這個PK的對比，有時(shí)是非常難做的，所以對于這種吸入粉末制劑風(fēng)險(xiǎn)高的，我們不建議在關(guān)鍵臨床后再進(jìn)行廠地的變更。
因此二期進(jìn)三期的溝通非常重要，這個時(shí)候申請人可能要把將來商業(yè)化的地方考慮清楚，我們會和企業(yè)一起溝通，企業(yè)做一個決策，避免將來出現(xiàn)這些問題。
近期我們跟其他國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在進(jìn)行一個相關(guān)的探討，包括歐美日本專家，他們對于這種哪怕是平行的在同一個生產(chǎn)廠區(qū)復(fù)制一條生產(chǎn)線，采用的設(shè)備工藝完全一樣的情況下，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求都不完全統(tǒng)一，但普遍認(rèn)為，對于這種變更也是需要加強(qiáng)監(jiān)管的。特別如吸入制劑，這種產(chǎn)品的質(zhì)量對體內(nèi)的生物利度影響比較大的劑型，就更需要加強(qiáng)相關(guān)的研究和質(zhì)量控制。
問題6:創(chuàng)新藥普通口服固體制劑，在三期臨床的批量能否與NDA批量不一致？比如說關(guān)鍵臨床生產(chǎn)十萬片，后續(xù)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)20萬片，然后也以20萬片進(jìn)行NDA申請，可以嗎？
答：結(jié)合工藝去看，建議關(guān)鍵臨床批量不低于十萬片，除了罕見病用藥之外。然后到NDA申報(bào)時(shí)，批量可以放大，不是不允許放大。我們放大后的研究，就是看工藝是否一致。批量放大勢必會造成設(shè)備、操作參數(shù)的變化，可能過程控制也會有變化。結(jié)合藥品特性，會造成什么樣的影響？不是特別好說。我們在評估時(shí)，肯定要做體外溶出對比，我們也會結(jié)合BCS分類，還會結(jié)合體內(nèi)的一些數(shù)據(jù)，比如經(jīng)常會看一下，如果這個藥人體的這個pk做完了，達(dá)峰非常快，可能時(shí)間30分鐘，平均是30到45分鐘。那么就是你批量放大以后，或者說變化傳遞后，能看到一些差異，所以說批量變化是可以的，但是要做詳細(xì)和深入的研究，而不是簡單的對比一個含量，對比一個溶出，溶出曲線的相似度較高也不太夠。
分享一個案例，全球排名前五的一家大公司。當(dāng)時(shí)他們跟我說，要把這個廠子從歐洲要轉(zhuǎn)到亞洲的一個國家。他說，大概要花三年的時(shí)間，我問到怎么要這么時(shí)間？他說要把那個歐洲廠子的設(shè)備拆了一個一個的零件全都轉(zhuǎn)到亞洲來，我們再裝上。這是后面讓我思考一個問題，他們其實(shí)是什么都不變，就是變了一個生產(chǎn)廠地，批量不變，它為什么要這么做？其實(shí)像設(shè)備，包括工藝參數(shù)或者一些控制的影響，可能都是在批量放大過程中考慮的，因?yàn)楫吘共皇钦f溶出曲線對比后，f2因子在50-100%范圍內(nèi)就一定證明沒有風(fēng)險(xiǎn)。
問題7:化學(xué)一類新藥，是一個常規(guī)固體速釋制劑，采用的工藝是常見的制粒混合壓片。但是由于設(shè)備批量的要求，我們計(jì)劃PPQ批次生產(chǎn)批量12萬片，但制粒設(shè)備一次只能做到兩萬片，意味著PPQ批次有6個子批，工藝驗(yàn)證對于子批的數(shù)量有沒有要求？
答：比較明確的回答，不太建議去做這么多亞批進(jìn)行申報(bào)上市。
第一、無論是商業(yè)批生產(chǎn)，還是工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)，我們是接受亞批的概念。我們看過一個日本申報(bào)的產(chǎn)品，申報(bào)的亞批數(shù)更多，大概有10批。但是要看這個亞批到什么規(guī)模。
第二、做亞批的必要性有多高。比如說像國外進(jìn)口的時(shí)候，批量會做到幾百公斤，40萬片，80萬片，甚至更大的規(guī)模，一個亞批可能也有幾十公斤，基于它的設(shè)備的能力，也可能就在做到這個水平上，這樣去做是可以的。但我剛剛聽到你這邊提到的這個產(chǎn)品可能不是基于這個設(shè)備的能力，而是基于在選擇工藝設(shè)備時(shí)，可能還沒充分考慮將來的商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)劃和要求，所以這種情況，我們就不太建議這么去做亞批。當(dāng)然，我覺得在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)前，或者關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)中，盡快去做一個變更，設(shè)備完全可以有符合要求的。
問題8:新藥開發(fā)上市的劑型是膠囊制劑，溶出方法使用的是漿法+沉降籃的方式，另一種適應(yīng)癥上市計(jì)劃開發(fā)片劑，使用的是漿法，請問這兩種劑型在做溶出方法對比時(shí)，需要注意什么？
答：這個問題屬于新藥改良，可按上市后變更的相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研究對比。同時(shí)這種情況下，在上市前應(yīng)該有一個比較充分的研究說明改良新的臨床優(yōu)勢。
問題9:制劑在做工藝驗(yàn)證時(shí)，切割成不同規(guī)格，對于每一個亞批的量有沒有一個批量要求，比如十萬片的要求？還是加起來預(yù)估的批量有十萬片就可以了？
答：從工藝驗(yàn)證的技術(shù)審評來講，也許可以接受。但是工藝驗(yàn)證，我們要換一個角度去理解。在FDA，工藝驗(yàn)證是在批準(zhǔn)上市的時(shí)候才做，NDA時(shí)工藝驗(yàn)證是可以不做，只需要遞交工驗(yàn)證方案。但是，在獲批之后，上市的前三批是工藝驗(yàn)證批，而且要符合要求才能上市，這個要求是跟批準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證是完全一致的。
工藝驗(yàn)證在國內(nèi)有點(diǎn)像高考，過了就上市，沒過就不上市。國內(nèi)做工藝驗(yàn)證時(shí)，有很多的想法，包括有包裝的分割，有裝量形式不同。我認(rèn)為這個不能完全從技術(shù)審評的角度看，還需要達(dá)到GMP管理的要求。至少從我個人建議來說，基于有限研究和信息情況下，我還是不太建議在做驗(yàn)證的時(shí)候再去簡化，去做一些規(guī)格批量的切割，再去做這個驗(yàn)證。但如果前面我們做了完整的工藝驗(yàn)證，有了較多的研究之后，在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)，轉(zhuǎn)移的批量簡化就是另一種考慮。
問題10: 有一個品種是進(jìn)口品種，面臨輔料備案問題。這個品種的輔料在國內(nèi)沒有備案，但都有在USP中有收載，我們按著藥典的要求放行檢測，是否可以不用備案，也可以進(jìn)行進(jìn)口的申報(bào)？
答：按照著原輔包的備案要求進(jìn)行，這個有法規(guī)的規(guī)定。
問題11: 工藝驗(yàn)證的三批，在藥學(xué)研究中越來越靠前，有沒有一種考慮，工藝驗(yàn)證的三批是按照獲批的工藝進(jìn)行，也是符合上市的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么工藝驗(yàn)證的三批能否進(jìn)行上市銷售，從企業(yè)的成本考慮是很大的一個降低。
答：我們確實(shí)在一些場合聽到了這個呼聲，這也是一個實(shí)際問題，尤其對一些抗腫瘤藥，或者一些就是成本非常高的新藥，這個確實(shí)是一個很實(shí)際的問題。我們也把這個問題帶回去，也會通過一些其他適合的途徑向相關(guān)的這個法律法規(guī)制定部門去反饋。
問題12:改良型新藥，目前有一些策略是做前藥，那么在做前藥的時(shí)候，是否可以采購已經(jīng)上市批準(zhǔn)的原料藥，經(jīng)過一步合成路線，采用這樣一種申報(bào)策略是否可行？
答：改良新做前藥，從原料藥合成角度，我們不反對，就是采用已經(jīng)上市的批準(zhǔn)或者有登記號，而且狀態(tài)是A的前藥做起，這個是可以這么去做。但是這個類型的改良新，它是否有臨床優(yōu)勢，這個臨床優(yōu)勢可能是要考慮的問題，而不是為了改良新而改良，這其中投放的研發(fā)資源和時(shí)間還是挺多的。
